Newsletter 10.2023 - SPECIÁL 2

Léčba srdečního selhání prochází v posledních letech revolucí. U pacientů se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF) se opouští sekvenční systém postupné opatrné titrace a co nejrychleji se nasazují všechny čtyři základní lékové skupiny (ACEi/ARNI, betablokátory, glifloziny, MRA). U pacientů s mírně sníženou (HFmrEF) nebo zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) přinášejí glifloziny prognostický benefit, a přestává tak platit, že jim lze nabídnout jen léčbu komorbidit a diuretika k symptomatické úlevě. Zároveň se stále častěji diskutuje nová kategorie pacientů se zlepšenou ejekční frakcí (HFimpEF). Novým datům v oblasti léčby srdečního selhání napříč spektrem ejekční frakce levé komory (LVEF) se věnujeme ve speciálu newsletteru ČKS.

Srdeční selhání je heterogenní klinický syndrom různých etiologií, který se tradičně dělí podle LVEF. Její měření má stále samozřejmě své místo, na druhou stranu se ale význam pro klinické potřeby částečně rozvolňuje. To umožňuje fakt, že glifloziny (jmenovitě především empagliflozin a dapagliflozin) mají prokázaný prognostický benefit napříč celým spektrem LVEF, kdy i u pacientů s HFmrEF a HFpEF snižují riziko hospitalizací pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortality a tento efekt je konstantní bez ohledu na přítomnost diabetu [1,2,3,4]. Vedle dělení dle LVEF se zejména v USA prosazuje klasifikace na základě stadia srdečního selhání, která počítá i s jeho primární prevencí. Do stadia A spadají všichni pacienti vystavení rizikovým faktorům rozvoje onemocnění a do stadia B pacienti s již rozvinutými strukturálními změnami, kteří ale zatím nemají klinické symptomy. Optimální management těchto osob zatím není zcela znám, do budoucna se očekává provedení farmakologických studií s dostupnými léky na srdeční selhání v čele právě s glifloziny. Až stadium C zahrnuje pacienty se symptomatickým srdečním selháním v tradičním slova smyslu, stadium D označuje pokročilé onemocnění s klidovými příznaky a hospitalizacemi navzdory maximální konvenční terapii [5].

HFpEF je charakterizováno LVEF nad 50 % a strukturálním poškozením s hypertrofií levé komory, diastolickou dysfunkcí a rozšířením levé síně. Častá je elevace natriuretických peptidů, u některých pacientů ale může být rozvinuta dušnost i navzdory jejich normální koncentraci, a dokonce i klidově normální echokardiografii. Onemocnění se potom demaskuje až při zátěžové echokardiografii nebo zátěžovém invazivním hemodynamickém vyšetření [6]. S HFpEF úzce souvisí hraniční skupina HFmrEF. Také při něm dlouhou dobu neexistovala žádná léčba, která by naplnila v klinických studiích primární sledovaný parametr zlepšení kardiovaskulární prognózy. To se také odrazilo v klinických doporučeních ESC z roku 2021, ve kterých jsou se silou doporučení I zmíněna pouze diuretika k symptomatické úlevě [7]. Jejich update z letošního srpna ale už výslovně se silou IA přidává i empagliflozin nebo dapagliflozin k redukci hospitalizací pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortality. Podle ESC lze dále u pacientů s HFmrEF se silou IIb zvážit ACEi, sartany, betablokátory, MRA a sakubitril/valsartan. Poslední jmenovaný ve studii PARAGON sice neprokázal redukci hospitalizací pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortality u pacientů s HFpEF, ale naznačoval potenciální benefit při analýze některých podskupin. Pozitivní prognostický výsledek u celé kohorty pacientů s HFpEF a HFmrEF přinesl až v roce 2021 empagliflozin ve studii EMPEROR-Preserved [3]. Do doporučení z roku 2021 se tak z časových důvodů původně nedostal, v jejich aktualizaci z roku 2023 ale už společně s dapagliflozinem figuruje se silou doporučení IA. Vzhledem k robustní evidenci je empagliflozin v této indikaci již delší dobu schválen a relativně nově také hrazen. Česká úhradová kritéria ho v indikacích HFmrEF a HFpEF definují jako přídatnou terapii u pacientů se symptomatickým srdečním selháním třídy NYHA II až III s LVEF nad 40 % a eGFR nad 20 ml/min/1,73 m², pokud mají koncentraci NT-proBNP nad 300 pg/ml při sinusovém rytmu a nad 900 pg/ml při fibrilaci síní (FS).

Také HFrEF je progredující onemocnění, jeho dekompenzace s nutnou hospitalizací a dalšími rehospitalizacemi představuje prognosticky závažný stav. Medián přežití po první hospitalizaci je 2,5 roku, po třetí hospitalizaci umírá do roka polovina pacientů [9]. Všichni pacienti s HFrEF by měli mít podle platných doporučení nasazeny ACEi nebo ARNI, betablokátory, MRA a empagliflozin nebo dapagliflozin, přičemž kumulativní efekt všech těchto skupin přináší asi 73% redukci mortality [7]. Od sekvenčního přístupu s postupným titrováním do maximálních dávek se upouští, moderním trendem je co nejrychlejší zavedení všech doporučených lékových skupin s následným vytitrováním tam, kde je to nutné. Letošní aktualizace doporučení ESC přímo akcentuje se silou IB postup, kdy mají být všechny doporučené lékové skupiny zavedeny po akutní dekompenzaci ještě za hospitalizace s následným častým sledováním a maximální titrací během šesti týdnů po propuštění [8]. Kromě toho jsou ARNI v poslední době preferovány před ACEi jako blokátory RAAS první volby.

Samostatnou jednotkou je HFimpEF, které by mělo být v podstatě cílem léčby všech pacientů s HFrEF. Definováno je jako dosažení navýšení LVEF nad 40 % u pacienta, který již měl v minulosti LVEF pod 40 %. Provázeno je zpravidla remisí, nebo dokonce pozitivní strukturální remodelací a regresí funkčních změn. Jakékoli zlepšení již snížené LVEF je spojeno s úpravou prognózy [10]. I zlepšené pacienty je ale třeba nadále sledovat a intenzivně léčit. Data pro management HFimpEF jsou zatím omezená, ale shodují se na tom, že je vhodné pokračovat v zavedené terapii. Dosažení HFimpEF by tak nemělo být důvodem pro její vysazení, nebo dokonce ukončení dispenzarizace. Doporučení ESC zatím péči o tyto pacienty neupravují, podle amerických doporučení ACC/AHA z roku 2022 má být se silou doporučení IB v léčbě všemi doporučenými léky pokračováno v rámci prevence relapsu srdečního selhání a dysfunkce levé komory, a to i pokud již pacient není symptomatický [5]. To se týká především pacientů s dilatační kardiomyopatií, u pacientů s ischemickou dysfunkcí, u kterých došlo ke zlepšení LVEF v souvislosti s revaskularizací, je třeba postupovat individuálně.

Níže přinášíme výtah z několika aktuálních klinických studií:

Kombinace ARNI, betablokátoru, MRA a gliflozinu přinesla padesátníkovi s HFrEF téměř osm let života navíc

Optimální kombinaci léků při managementu HFrEF zkoumala metaanalýza 75 klinických studií s téměř 100 000 pacienty, která vedle ACEi, sartanů, ARNI, betablokátorů, gliflozinů a MRA hodnotila také efekt digoxinu, hydralazin-isosorbid dinitrátu, ivabradinu, vericiguatu a omecamtiv mecarbilu. Primárním sledovaným parametrem byla redukce celkové mortality. Jako nejefektivnější se jevila kombinace ARNI, betablokátoru, MRA a gliflozinu (hazard ratio [HR] 0,39; 95% konfidenční interval [CI] 0,31–0,49), následovaná kombinacemi ARNI, betablokátoru, MRA a vericiguatu a ARNI, betablokátoru a MRA. Podobné výsledky byly pozorovány pro kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin a první hospitalizace pro srdeční selhání. Při statistickém modelu předpokládaného prodloužení života na základě dat z dvou různých kohort přidala kombinace ARNI, betablokátoru, MRA a gliflozinu 50letému člověku 7,9 roku života a 70letému pacientovi pět let života nad rámec přežití bez žádné terapie.

Na základě těchto dat autoři podpořili preferenci ARNI před ACEi a sartany v první linii léčby HFrEF. Zároveň byla kombinace ARNI, betablokátoru, MRA a gliflozinu superiorní oproti kombinacím, ve kterých byl gliflozin nahrazen vericiguatem nebo omecamtiv mecarbilem. Také autoři této studie vyzdvihli myšlenku rychlého nasazení kombinační terapie před sekvenčním přístupem, zároveň ale varovali před přílišnou polypragmazií. Plošně zařazena by podle nich měla být základní čtveřice, další léky jen na základě individualizovaných potřeb konkrétních pacientů. To je podle nich důležité nejenom kvůli možným interakcím a nežádoucím účinkům, ale také kvůli neudržitelně vysoké ceně [11].

EMPEROR-Preserved – empagliflozin redukuje první hospitalizace pro srdeční selhání a kardiovaskulární úmrtí o 21 procent

Pacientům s HFpEF a HFmrEF s LVEF nad 40 % se věnovala multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná studie EMPEROR-Preserved. Zařazení pacienti dostávali buď empagliflozin v dávce 10 mg denně, nebo placebo, všichni užívali standardní terapii srdečního selhání. Studie zařadila celkem 5 988 pacientů a během mediánu sledování 26,2 měsíce vedlo užívání empagliflozinu k redukci událostí primárního sledovaného parametru (kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin a první hospitalizace pro srdeční selhání) o 21 % (HR 0,79; 95% CI 0,69–0,90; P < 0,001). Efekt byl konzistentní bez ohledu na přítomnost diabetu a napříč všemi sledovanými podskupinami, ve skupině na empagliflozinu bylo především méně hospitalizací pro srdeční selhání (407 vs. 541; HR 0,73; 95% CI 0,61–0,88; P < 0,001). Ačkoli byly u pacientů léčených empagliflozinem častější epizody nekomplikovaných genitálních a močových infekcí a hypotenze, vážné nežádoucí účinky byly srovnatelné.

Autoři diskutovali, že efekt empagliflozinu byl konzistentní s výsledky pozorovanými ve studii EMPEROR-Reduced, a lék tak působí napříč spektrem LVEF, a to i v podskupinách s LVEF nad 60 %. Účinek empagliflozinu by podle nich mohl být nezávislý na fenotypu srdečního selhání. Efekt byl navíc podobný s účinkem u diabetiků v první velké studii kardiovaskulární prognózy s empagliflozinem EMPA-REG OUTCOME, do této studie ale většina pacientů vstupovala bez manifestního srdečního selhání [3].

TRED-HF: U pacientů s dilatační kardiomyopatií vede odebrání léčby srdečního selhání po kompenzaci k opětovnému zhoršení prognózy

Optimální management HFimpEF není přesně znám. Skupině pacientů se srdečním selháním na podkladě dilatační kardiomyopatie se věnovala skupina britských autorů. Práce zahrnula 51 nemocných s historicky zaznamenanou LVEF pod 40 %, která se v čase zařazení upravila nad 50 %, pacienti byli již asymptomatičtí, jejich end-diastolický objem levé komory (LVEDV) se normalizoval a koncentrace NT-proBNP nepřesahovala 250 ng/l. Randomizováni byli buď k postupnému vysazení terapie, nebo jejímu pokračování po dobu dalších šesti měsíců s následným postupným vysazením. Někteří pacienti měli již v čase randomizace vysazená diuretika a nikdo ze souboru ještě neužíval ARNI. Primární sledovaný parametr (relaps dilatační kardiomyopatie během následujících 6 měsíců) se objevil u 44 % z těch, kteří medikaci vysadili, a u nikoho z těch, kteří v ní pokračovali. Během dalších 6 měsíců po vysazení medikace u původně pokračující skupiny došlo k relapsu u devíti z nich. Při relapsu byla léčba z designu studie okamžitě znovu nasazena.

Autoři shrnuli, že dokud nebudou k dispozici robustní prediktory relapsu dilatační kardiomyopatie, léčba by měla pokračovat dlouhodobě. Úprava podle nich často nepředstavuje vyléčení, ale jen remisi, pro jejíž udržení je medikace přinejmenším u některých pacientů nutná. Zhoršení stavu přicházelo záhy po vysazení, většina pacientů zaznamenala relaps během osmi týdnů. Zároveň ale docházelo ke snížení LVEF i u pacientů, kteří během relativně krátkého sledovaného období nenaplnili kritéria relapsu, a je tak možné, že v některých podskupinách se stav může zhoršovat pomaleji. Navýšení koncentrace NT-proBNP nastávalo s latencí za snížením LVEF, a nešlo tak použít jako spolehlivý marker pro monitoraci. Limitací studie je samozřejmě malá kohorta, zároveň nelze její závěry vztáhnout na HFimpEF jiných etiologií [12].

Rychlý algoritmus zařazení všech lékových skupin během hospitalizace pro akutní srdeční selhání je superiorní oproti pomalému protokolu – data ze studie STRONG-HF

Zahájení chronické léčby po přijetí do nemocnice s akutním srdečním selháním je předmětem odborné diskuse. V multicentrické, otevřené studii bylo před propuštěním celkem 1 078 pacientů (kteří dosud nedostávali plné dávky doporučených léčiv) ze 14 zemí randomizováno buď ke standardnímu přístupu, nebo k vysoce intenzivní péči. Standardní léčba sledovala lokální zvyklosti, ve vysoce intenzivní větvi došlo k uptitraci všech doporučených léčiv na plné dávky během dvou týdnů od propuštění, tito pacienti měli v následujících dvou měsících naplánovány čtyři návštěvy odborné ambulance. Studie byla předčasně ukončena pro jasnou superioritu akcelerovaného režimu. Na plné dávky bylo během 90 dní vytitrováno signifikantně více osob v intenzivní větvi (55 % vs. 2 % pro inhibitory RAAS, 49 % vs. 4 % pro betablokátory, 84 % vs. 46 % pro MRA). Zároveň se v intenzivní větvi během 90 dní signifikantně lépe upravil krevní tlak, srdeční frekvence a koncentrace NT-proBNP. Události primárního sledovaného parametru (kompozit úmrtí ze všech příčin a znovupřijetí do nemocnice pro srdeční selhání během 180 dní) nastaly u 15,2 % vs. 23,3 %. V intenzivní skupině byly o něco častější nežádoucí účinky (41 % vs. 29 %), vážné a fatální nežádoucí příhody ale byly srovnatelné. Kromě toho byl intenzivní režim spojen s výraznější redukcí symptomů a úpravou kvality života.

Studie STRONG-HF dokázala, že rychlá titrace medikace v období před propuštěním a časně po propuštění z nemocnice je i v tomto zranitelném období nejen bezpečná, ale i spojena s lepšími výsledky, tento efekt byl konzistentní napříč celým spektrem LVEF. Podmínkou k tomu nicméně byla úzká ambulantní monitorace, přičemž častější sledování mohlo stát za částí efektu. V předchozí literatuře nicméně pouhé častější návštěvy ambulance s benefitem spojeny nebyly. Efekt nebyl způsoben ani rozdílem v dávce diuretik, ta byla při randomizaci shodná a na konci sledování ve vysoce intenzivní skupině dokonce nižší. Mezi událostmi primárního sledovaného parametru byly sníženy hlavně hospitalizace pro srdeční selhání, izolovaná celková mortalita rozdílná nebyla. Zároveň se ukázalo, že ve standardním režimu bez jasného protokolu málokdy dojde k nasazení doporučených dávek medikace, a to ani po třech a více měsících. Limitací studie je, že plně nezahrnula glifloziny, které ještě nebyly v čase jejího provedení v této indikaci široce používány [13].

Nemocní s HFpEF a normálními koncentracemi natriuretických peptidů mají 2,7násobné riziko kardiovaskulárních příhod oproti kontrolám s nekardiální dušností

Diagnostika srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory (HFpEF) je svízelná a opírá se především o stanovení koncentrací natriuretických peptidů. Podle recentní práce z americké Mayo Clinic jsou ale ve zvýšeném riziku kardiovaskulární morbidity a mortality také osoby s HFpEF, u kterých jsou natriuretické peptidy normální. Sledováno v ní bylo celkem 420 konsekutivních pacientů s dosud nevysvětlenou dušností odpovídající třídě NYHA II a III, kteří mezi roky 2006 a 2018 podstoupili katetrizační vyšetření v klidu a při zátěži. HFpEF bylo potvrzeno při tlaku v plicnici v zaklínění (PAWP) ≥ 15 mm Hg v klidu nebo ≥ 25 mm Hg při zátěži. Přítomnost HFpEF při normální koncentraci natriuretických peptidů byla spojena s výraznější hypertrofií levé komory a horší diastolickou funkcí myokardu oproti kontrolám s dušností nekardiálního původu, ale s příznivější diastolickou funkcí, objemem levé síně, funkcí pravé komory a nižší přítomností mitrální a trikuspidální regurgitace ve srovnání s pacienty s elevovanými natriuretickými peptidy. Pacienti s normálními koncentracemi natriuretických peptidů při HFpEF sice zvládli i při zátěži zachovat normální rezervu srdečního výdeje, ovšem za cenu vyššího transmurálního tlaku levé komory (LVTMP; 14 ± 6 mm Hg vs.7 ± 4 mm Hg u kontrol, P < 0,001). Naopak pacienti s elevovanými natriuretickými peptidy měli rezervu srdečního výdeje na 85 % normy, jejich LVTMP byl ale zvýšený jen mírně (10 ± 8 mm Hg). Ačkoli byly úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání nejčastější ve skupině s elevovanými natriuretickými peptidy, pacienti s HFpEF s jejich normální koncentrací měli během téměř tříletého sledovaného období riziko oproti kontrolám s nekardiální dušností asi 2,7násobné, a to po statistické úpravě zohledňující rozdílné demografické parametry a BMI.

Autoři tak shrnuli, že při pouhém použití NP při silném klinickém podezření uniká diagnóze HFpEF signifikantní množství osob. Tito pacienti přitom mají oproti osobám s nekardiální dušností výrazně horší prognózu a mezi oběma skupinami je obtížné rozlišit jen na základě koncentrací natriuretických peptidů a echokardiografie. Pacienti s HFpEF s normálními koncentracemi natriuretických peptidů jsou podle nich dalším fenotypem pacientů se srdečním selháním a jejich identifikace je sice složitá, ale důležitá. Časná diagnostika by totiž mohla mít přímé důsledky pro úspěšnost léčby – z post hoc analýz velkých randomizovaných klinických studií je zřejmé, že pacienti s HFpEF a nízkými koncentracemi natriuretických peptidů dosahují lepších výsledků při použití antagonistů mineralokortikoidního receptoru a inhibitorů ACE oproti pokročilejšímu onemocnění. Do budoucna by mohli profitovat i z gliflozinů, inkluzní kritéria EMPEROR-Preserved ale elevovanou koncentraci natriuretických peptidů vyžadovala, a bude tak třeba získat další data [6].

Na základě výše zmíněné studie [6] bylo zkonstruováno skóre rizika H2FPEF, které lze použít jak k identifikaci osob s pravděpodobným HFpEF, tak k jeho pravděpodobnému vyloučení. Jeho výhodou je zapojení jen snadno získatelných parametrů. Maximum je 9 bodů, jeden je za arteriální hypertenzi a věk nad 60 let, dva za BMI nad 30 kg/m², tři za přítomnost FS, po jednom bodu připadá na echokardiograficky zjištěnou plicní hypertenzi a zvýšené plnicí tlaky s poměrem E/e´>9. Pacienti se 3 body mají více než 50% pravděpodobnost přítomnosti HFpEF, s 6 body více než 90% pravděpodobnost. Koncentrace natriuretických peptidů v tomto skóre vůbec nefigurují, což je v souladu se závěry výše uvedené práce – i nemocní s nízkými natriuretickými peptidy mohou mít klinicky významné HFpEF. [14]

Edukační newsletter byl připraven s podporou společnosti:

Připravil redakční tým pod vedením prof. MUDr. Jana Bělohlávka, Ph.D.

Zdroje:

1. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Böhm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Gonzalez Juanatey JR, Kaul S, Brunner-La Rocca HP, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P, Sattar N, Senni M, Seronde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413–1424. doi: 10.1056/NEJMoa2022190. Epub 2020 Aug 28. PMID: 32865377.
2. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Bělohlávek J, Böhm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Dukát A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljungman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O'Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S, Verma S, Held C, DeMets DL, Docherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjöstrand M, Langkilde AM; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995–2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19. PMID: 31535829.
3. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M, Brunner-La Rocca HP, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure-Valenzuela E, Giannetti N, Gomez-Mesa JE, Janssens S, Januzzi JL, Gonzalez-Juanatey JR, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone SV, Piña IL, Ponikowski P, Senni M, Sim D, Spinar J, Squire I, Taddei S, Tsutsui H, Verma S, Vinereanu D, Zhang J, Carson P, Lam CSP, Marx N, Zeller C, Sattar N, Jamal W, Schnaidt S, Schnee JM, Brueckmann M, Pocock SJ, Zannad F, Packer M; EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1451–1461. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Epub 2021 Aug 27. PMID: 34449189.
4. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Lam CSP, Martinez F, Shah SJ, Desai AS, Jhund PS, Belohlavek J, Chiang CE, Borleffs CJW, Comin-Colet J, Dobreanu D, Drozdz J, Fang JC, Alcocer-Gamba MA, Al Habeeb W, Han Y, Cabrera Honorio JW, Janssens SP, Katova T, Kitakaze M, Merkely B, O'Meara E, Saraiva JFK, Tereshchenko SN, Thierer J, Vaduganathan M, Vardeny O, Verma S, Pham VN, Wilderäng U, Zaozerska N, Bachus E, Lindholm D, Petersson M, Langkilde AM; DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1089–1098. doi: 10.1056/NEJMoa2206286. Epub 2022 Aug 27. PMID: 36027570.
5. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, Deswal A, Drazner MH, Dunlay SM, Evers LR, Fang JC, Fedson SE, Fonarow GC, Hayek SS, Hernandez AF, Khazanie P, Kittleson MM, Lee CS, Link MS, Milano CA, Nnacheta LC, Sandhu AT, Stevenson LW, Vardeny O, Vest AR, Yancy CW. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022 May 3;145(18):e895–e1032. doi: 10.1161/CIR.0000000000001063. Epub 2022 Apr 1. Erratum in: Circulation. 2022 May 3;145(18):e1033. Erratum in: Circulation. 2022 Sep 27;146(13):e185. Erratum in: Circulation. 2023 Apr 4;147(14):e674. PMID: 35363499.
6. Verbrugge FH, Omote K, Reddy YNV, Sorimachi H, Obokata M, Borlaug BA. Heart failure with preserved ejection fraction in patients with normal natriuretic peptide levels is associated with increased morbidity and mortality. Eur Heart J. 2022 May 21;43(20):1941–1951. doi: 10.1093/eurheartj/ehab911. PMID: 35139159; PMCID: PMC9649913.
7. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599–3726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Oct 14;: PMID: 34447992.
8. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, Cleland JGF, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Skibelund AK; ESC Scientific Document Group. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2023 Aug 25:ehad195. doi: 10.1093/eurheartj/ehad195. Epub ahead of print. PMID: 37622666.
9. Setoguchi S, Stevenson LW, Schneeweiss S. Repeated hospitalizations predict mortality in the community population with heart failure. Am Heart J. 2007 Aug;154(2):260–266. doi: 10.1016/j.ahj.2007.01.041. PMID: 17643574.
10. He Y, Ling Y, Guo W, Li Q, Yu S, Huang H, Zhang R, Gong Z, Liu J, Mo L, Yi S, Lai D, Yao Y, Liu J, Chen J, Liu Y, Chen S. Prevalence and Prognosis of HFimpEF Developed From Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med. 2021 Nov 25;8:757596. doi: 10.3389/fcvm.2021.757596. PMID: 34901217; PMCID: PMC8655693.
11. Tromp J, Ouwerkerk W, van Veldhuisen DJ, Hillege HL, Richards AM, van der Meer P, Anand IS, Lam CSP, Voors AA. A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Pharmacological Treatment of Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JACC Heart Fail. 2022 Feb;10(2):73–84. doi: 10.1016/j.jchf.2021.09.004. Epub 2021 Dec 8. Erratum in: JACC Heart Fail. 2022 Apr;10(4):295-296. PMID: 34895860.
12. Halliday BP, Wassall R, Lota AS, Khalique Z, Gregson J, Newsome S, Jackson R, Rahneva T, Wage R, Smith G, Venneri L, Tayal U, Auger D, Midwinter W, Whiffin N, Rajani R, Dungu JN, Pantazis A, Cook SA, Ware JS, Baksi AJ, Pennell DJ, Rosen SD, Cowie MR, Cleland JGF, Prasad SK. Withdrawal of pharmacological treatment for heart failure in patients with recovered dilated cardiomyopathy (TRED-HF): an open-label, pilot, randomised trial. Lancet. 2019 Jan 5;393(10166):61–73. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32484-X. Epub 2018 Nov 11. PMID: 30429050; PMCID: PMC6319251.
13. Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, Cohen-Solal A, Diaz R, Filippatos G, Metra M, Ponikowski P, Sliwa K, Voors AA, Edwards C, Novosadova M, Takagi K, Damasceno A, Saidu H, Gayat E, Pang PS, Celutkiene J, Cotter G. Safety, tolerability and efficacy of up-titration of guideline-directed medical therapies for acute heart failure (STRONG-HF): a multinational, open-label, randomised, trial. Lancet. 2022 Dec 3;400(10367):1938–1952. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02076-1. Epub 2022 Nov 7. PMID: 36356631.
14. Reddy YNV, Carter RE, Obokata M, Redfield MM, Borlaug BA. A Simple, Evidence-Based Approach to Help Guide Diagnosis of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2018 Aug 28;138(9):861–870. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034646. PMID: 29792299; PMCID: PMC6202181.