Sepse je charakterizována deregulovanou odpovědí na infekci a může vést až k život ohrožující orgánové dysfunkci. Její rozpoznání a včasná léčba by měla být pro každého klinika prioritou. Managementu sepse a septického šoku v kontextu medicíny založené na důkazech se věnují odborná doporučení Surviving Sepsis Campaigne, jejichž poslední aktualizace je z roku 2021 (SSC 2021). Základem terapie infekce jsou samozřejmě antibiotika a jiné antimikrobiální látky, neméně důležitá je ale i podpůrná léčba včetně tekutin, vazopresorů a dalších opatření k udržení hemodynamiky a vnitřního prostředí. Při příležitosti XXIX. kongresu České společnosti anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny ČLS JEP (ČSARIM) přinášíme speciál zaměřený na optimalizaci hemodynamických parametrů při septickém šoku.
Cílové hodnoty středního arteriálního tlaku (MAP) se při septickém šoku pohybují kolem 65 mm Hg. Hodnoty nižší jsou spojeny s horším přežitím [1], navyšování MAP nad 65 mm Hg již ale další snížení mortality nepřináší. K tomuto závěru došla například randomizovaná studie, ve které byli pacienti rozděleni ke dvěma cílovým rozhraním MAP (65 až 70 mm Hg a 80 až 85 mm Hg) se stejným efektem na pravděpodobnost úmrtí. Při analýze podskupin byla sice u hypertoniků při cílovém MAP 80 až 85 mm Hg pozorována asi o desetinu nižší potřeba náhrady funkce ledvin, celkově skupina s vyšším cílovým MAP ale zaznamenala vyšší riziko fibrilace síní (FS). Cílová hodnota 65 mm Hg se tak jeví jako optimální [2]. Hodnoty MAP pod 65 mm Hg jsou vyloženě nežádoucí a predikují nepříznivý vývoj, mortalita stoupá s každým dvouhodinovým intervalem stráveným pod touto hranicí [3].
Z hemodynamického hlediska je podle SSC 2021 léčbou první linie podání krystaloidů, preferenčně balancovaných roztoků před roztokem fyziologickým. U pacientů, u kterých bylo nutné podat velké objemy tekutin, je indikován albumin, naopak škrobové roztoky jsou s vysokou silou doporučení kontraindikovány. Nevhodné jsou rovněž roztoky želatiny. Vazopresorem první linie je noradrenalin. U nemocných se septickým šokem, u kterých je noradrenalin v běžných dávkách nedostačující k udržení MAP, je spíše než eskalace dávky dalším krokem přidání vazopresinu. Lékem třetí linie je adrenalin. S nízkou silou doporučení je kontraindikován terlipresin, u kterého ve studiích převažovalo riziko nad benefitem. V podskupině nemocných se srdeční dysfunkcí a s perzistující hypoperfuzí navzdory adekvátní volumoterapii a podpoře krevního tlaku je možné k noradrenalinu přidat dobutamin, respektive použít samotný adrenalin, naopak proti použití levosimendanu se u těchto osob doporučení vymezují. Podání vazopresorů by nemělo být odkládáno až po zajištění centrálního žilního přístupu, terapie může být zahájena periferně. Samozřejmostí je dostatečná monitorace, včetně té invazivní [4].
Noradrenalin působí jako adrenergní agonista alfa-1 a beta-1, čímž způsobuje vazokonstrikci a zvyšuje MAP s minimálním vlivem na srdeční frekvenci. Ve srovnání s dopaminem vede k potentnějšímu vazokonstrikčnímu efektu s menší mírou nežádoucích příhod, podle metaanalýzy vedlo jeho podávání k nižšímu riziku mortality a arytmií [5]. Adrenalin je potentní agonista receptorů beta-1, zároveň způsobuje i posílení beta-2 a alfa-1 adrenergní aktivity. V nižších dávkách zvyšuje srdeční výdej, snižuje systemickou vaskulární rezistenci a má variabilní účinky na MAP, ve vyšších dávkách zvyšuje jak vaskulární rezistenci, tak srdeční výdej. Kromě rizika arytmií a poruchy prokrvení splanchniku zvyšuje vnitřní produkci laktátu, a může tak ovlivnit monitoraci septického stavu.
Vazopresin je endogenní peptid tvořený hypothalamem a uvolňovaný hypofýzou, který působí nezávisle na adrenergních dráhách. Navázáním na receptory V1 způsobuje konstrikci hladké svaloviny cév. Na rozdíl od ostatních vazopresorů je většinou používán v jednotné dávce 0,03 IU za minutu, vysoké dávky jsou spojeny s rizikem ischémie. Ve studii VANISH nevedlo časné podávání vazopresinu ve srovnání s noradrenalinem k vyšší 28denní mortalitě a shodná byla proporce přeživších, u nichž se nevyvinulo selhání ledvin. Nemocní na vazopresinu ale méně často potřebovali náhradu funkce ledvin [6]. Studie VASST potom neukázala rozdíl v 28denní mortalitě při porovnání samotného noradrenalinu ve vyšších dávkách a kombinace noradrenalinu a vazopresinu, přežití na kombinované léčbě ale bylo uspokojivější v podskupině pacientů s méně závažným šokovým stavem s nižší potřebnou dávkou noradrenalinu [7]. Podávání vazopresinu tak může vést ke snížení dávky katecholaminů a adrenergní zátěže. Práh pro zařazení vazopresinu zatím není zcela zřejmý, mezinárodní doporučení SSC 2021 podporují jeho přidání už při podávání dávky noradrenalinu mezi 0,25 až 0,5 µg/kg/min. Zároveň je v nich zmíněno, že noradrenalin je lékem první linie především kvůli lepší dostupnosti a větší zkušenosti kliniků, a to navzdory tomu, že vazopresin se dle dostupných dat jeví jako přinejmenším non-inferiorní, a možná dokonce superiorní [4].
Terlipresin je prekursorový lék, který je na aktivní látku převáděn endotelovými peptidázami. Teoreticky tak poskytuje efekt prodlouženého uvolňování a zároveň je specifičtější k V1 receptorům než vazopresin. Navzdory očekáváním ale jeho podávání nevedlo k nižší mortalitě, a naopak stoupalo riziko nežádoucích příhod, především ischemie prstů [8]. Terlipresin není proto v SSC 2021 doporučen [4].
Níže přinášíme shrnutí několika recentních studií, které nás k uvedenému tématu zaujaly:
Restriktivní tekutinový režim nepřinesl oproti standardu benefit, před extrémním objemovým přetížením by mohla chránit monitorace pomocí ultrazvuku
Ačkoli jsou intravenózní tekutiny u pacientů se septickým šokem nezbytné, tekutinové přetížení je u pacientů v intenzivní péči obecně spojeno s horší prognózou. Standardní a restriktivní přístup k tekutinám byl porovnáván v mezinárodní randomizované studii, která zařadila 1 554 nemocných se septickým šokem. Pacienti z restriktivní větve obdrželi medián 1 798 ml denně, ve standardní větvi potom 3 811 ml denně. 90denní mortalita byla shodná (42,3 % vs.42,1 %), srovnatelná byla také míra nežádoucích příhod, počet dní bez podpory životních funkcí a dní mimo nemocnici [9].
Obecně by se tak mohlo zdát, že množství podaných tekutin v běžném intervalu nehraje roli, namístě ale bude spíš personalizace režimu na základě konkrétního stavu pacienta. Řízení tekutinové péče v prvních šesti hodinách od přijetí pomocí point-of-care ultrazvuku dolní duté žíly, ve srovnání s empiricky podávanými tekutinami, sledovala randomizovaná monocentrická studie. Ta zahrnula 202 pacientů se sníženou perfuzí tkání kvůli sepsi, respektive septickému šoku. 30denní mortalita obou skupin byla srovnatelná (18,8 vs. 19,8 %), statisticky shodná byla také clearance laktátu během šesti hodin, změna skóre SOFA a délka hospitalizace. Nemocní v intervenované skupině ale obdrželi nižší celkové množství tekutin. Limitací práce bylo, že i pacienti ve standardní větvi dostali relativně málo tekutin (medián 4 800 ml vs. 4 080 ml v prvních 24 hodinách) a profit ultrazvuku by se mohl spíše demonstrovat v zařízeních s liberálnějšími tekutinovými postupy. Ultrazvukové řízení resuscitace by potom mohlo pacienty chránit před extrémní tekutinovou léčbou, zároveň by ale identifikovalo ty nemocné, kteří vyšší objemy skutečně potřebují [10].
Vazopresin je lepší přidat již při nižších dávkách noradrenalinu
Načasování zahájení podávání vazopresinu zůstává předmětem odborné diskuse. Zahájení při nízkých dávkách noradrenalinu bylo v retrospektivní observační práci na základě dat z databází MIMIC-III a IV superiorní oproti zahájení při dávkách vysokých. Celkem 1 817 dospělých pacientů se septickým šokem bylo stratifikováno na základě podávané dávky noradrenalinu v čase zahájení podávání vazopresinu do dvou skupin s prahovou hodnotou 0,25 µg/kg/min, do skupiny s nízkou dávkou spadlo celkem 613 z nich. Do konečné analýzy bylo zařazeno celkem 535 porovnatelných párů (včetně zohlednění tíže onemocnění) na základě propensity skóre. Zahájení vazopresinu při nízkých dávkách noradrenalinu vedlo k nižší 28denní mortalitě (odds ratio [OR] 0,660, 95% konfidenční interval [CI] 0,518–0,840, p < 0,001). Pacienti rovněž zaznamenali kratší dobu léčby noradrenalinem, menší podaný objem intravenózních roztoků první den po zahájení podávání vazopresinu, větší objem moči během druhého dne a více dnů bez mechanické ventilace nebo náhrady funkce ledvin. Srovnatelná byla míra hemodynamické odpovědi na vazopresin, doba podávání vazopresinu a délka hospitalizace.
Limitací studie byl samozřejmě její retrospektivní observační design a výsledky bude třeba potvrdit v prospektivních randomizovaných studiích. Závěry jsou ale konzistentní s již dostupnými daty ze studií VASST a dalších menších prací. Pacienti podle autorů profitují z časného zahájení kombinační vazopresorové léčby. Ta vede k nižší katecholaminové zátěži a snížení rizika FS. Přidání vazopresinu již při nízkých dávkách noradrenalinu vedlo také k posílení tvorby moči, což může souviset s hustým výskytem receptorů V1 v ledvinách. Vazopresin by tak teoreticky mohl podporovat renální perfuzi lépe než noradrenalin [11].
Časné zahájení podávání vazopresinu redukuje orgánové postižení i mortalitu
Optimalizaci zahájení léčby vazopresinem se věnovala také multicentrická retrospektivní kohortová studie, která analyzovala 385 pacientů se septickým šokem s nasazením vazopresinu v prvních 48 hodinách od stanovení diagnózy, medián jejich skóre APACHE II byl 31, skóre SOFA 13 a medián času mezi zahájením podávání noradrenalinu a vazopresinu 7,3 hodiny. Primární sledovaný parametr zahrnující kompozit změny skóre SOFA o více než 3 a/nebo úmrtí za hospitalizace byl signifikantně redukovaný u těch pacientů, u kterých bylo podávání vazopresinu zahájeno časně, do 7 hodin od diagnózy (OR 1,08, 95% CI 1,03–1,13, P = 0,001), a tento efekt přetrvával i po statistické úpravě na zavádějící faktory (OR 1,04 pro každou hodinu, o kterou bylo nasazení vazopresinu opožděno). Snížené bylo také izolované skóre SOFA, akutní selhání ledvin po sedmi dnech a potřeba náhrady funkce ledvin.
Dávka noradrenalinu v čase zahájení podávání vazopresinu v této studii v rozporu se studií předcházející souvisela s prognózou pouze před statistickou úpravou na zavádějící faktory. Optimální načasování kombinační léčby tak zatím není zcela jasné. Pro nižší práh pro nasazení kombinace ale svědčí také fakt, že nežádoucí účinky nebyly mezi časnějším a pozdějším zahájením vazopresinu rozdílné, nová arytmie se objevila u 12,5 % celého souboru [12].
Studie VALOR: Bolus vazopresinu před jeho kontinuálním podáním může být při septickém šoku užit k predikci odpovědi
Vazopresin se nyní podává kontinuální infuzí bez sytící dávky. Podle recentní práce japonských autorů by ale podání úvodního bolusu mohlo pomoci vytipovat ty pacienty, kteří budou z léčby profitovat. V prospektivní jednoramenné studii podávali celkem 92 pacientům se septickým šokem, kteří již dostávali více než 0,2 µg/kg/min noradrenalinu, nejprve bolus 1 IU vazopresinu, následovala kontinuální infuze o rychlosti 1 IU za hodinu. Pacienti potom byli rozděleni podle změny MAP na respondéry (dva horní tercily) a non-respondéry (dolní tercil). Primárním sledovaným parametrem byl katecholaminový index (CAI) 6 hodin po podání bolusu. Změna MAP u respondérů (n = 62) přesáhla 22 mm Hg a tito pacienti zaznamenali signifikantně nižší koncentraci adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Při analýze pulsní křivky se ukázalo, že respondéři vykazovali již před podáním bolusu výraznější variabilitu tepového objemu (SV), po podání byl potom SV větší a silnější byl také vzestup systolického tlaku v levé komoře. Medián změny CAI dosáhl u respondérů 10, u non-respondérů 0. Plocha pod křivkou změny MAP po podání bolusu vazopresinu predikovala změnu CAI během kontinuální infuze se senzitivitou 0,84 a specificitou 0,77. Ischemické příhody (ischémie prstů, mesenteria, myokardu) byly pozorovány u 5,4 % pacientů.
Nástup účinku kontinuální vazopresinové infuze je oproti katecholaminům pomalejší a má prahový efekt minimální koncentrace, při které již dochází k vazokonstrikci. Podání úvodního bolusu může zajistit rychlejší vzestup krevního tlaku. Autoři této práce zjistili, že po podání úvodního bolusu došlo k maximální změně MAP během několika minut. Nepotvrdily se ani obavy z rizika mezenterální ischémie, která byla anekdotálně popsána po podání vyšších bolusových dávek v minulosti. Část pacientů navíc na vazopresin odpovídá jen omezeně a jejich včasné rozpoznání se zvolením alternativní strategie by je mohlo ušetřit prodloužené hypotenze. U non-respondérů z této studie vedlo další podávání vazopresinu dokonce k vzestupu laktátu a snížení srdečního výdeje. Autoři diskutovali, že mezi non-respondéry by mohli figurovat pacienti s relativní adrenální insuficiencí, kteří by naopak mohli profitovat z podání kortikosteroidů. Do budoucna je nutné výsledky potvrdit randomizovanou klinickou studií [13].
Vysoké dávky vitaminu C v kontextu septického šoku zůstávají kontroverzní
Podávání vysokých dávek vitaminu C se testuje v různých klinických nastaveních. Zejména u některých laiků a vyloženě komerčních subjektů často pochybné kvality se těší velké oblibě. Jeho využití bylo testováno také v kontextu septického šoku, včetně recentní randomizované klinické studie. Celkem 40 pacientů v ní dostávalo buď vitamin C, nebo placebo po dobu čtyř dnů. Ačkoli byla mediánová plazmatická koncentrace vitaminu C vstupně v pásmu deficitu (9,2 µmol/l) a v intervenované větvi mnohonásobně stoupla, nevedlo toto opatření ke zkrácení doby na vazopresorech (48 vs. 54 hodin, p = 0,52) a srovnatelné bylo také celkové množství podaných vazopresorů i mortalita. Pozorován byl sice numerický trend pro kratší dobu pobytu na JIP (3,8 vs. 7,1 dne, p = 0,12), celková délka hospitalizace ale byla srovnatelná.
Autoři upozornili, že ačkoli v této studii benefit pozorován nebyl, z předchozí literatury je zřejmé, že by intravenózní podávání vitaminu C potřebu vazopresorů snižovat mohlo. Všechny studie, ve kterých se prospěšnost vitaminu C v tomto klinickém nastavení demonstrovala, ale byly provedeny v méně rozvinutých státech, ve kterých je pravděpodobně populace k vitaminu C hlouběji deficientní. Do budoucna tak bude třeba provést větší randomizované prospektivní práce a jejich závěry vztahovat pouze na relevantní populace. V tuto chvíli doporučení SSC 2021 podávání vitaminu C při septickém šoku nepodporují [14].
Metylenová modř v menší práci potřebu vazopresorů snižovala
Jednou z testovaných přídatných terapií u pacientů se septickým šokem je metylenová modř. U celkem 91 pacientů se septickým šokem vedlo její podávání ve srovnání s placebem ke kratší době do ukončení vazopresorové podpory (69 vs. 94 hodin, p < 0,001), méně dnům bez vazopresorů během prvních 28 dní, kratší době pobytu na JIP o 1,5 dne a kratší celkové délce hospitalizace o 2,7 dne. Doba na mechanické ventilaci a mortalita byly srovnatelné. Nežádoucí účinky spojené s metylenovou modří pozorovány nebyly.
Ačkoli je třeba provést větší multicentrické randomizované studie, metylenová modř by se mohla stát součástí multimodální terapie u nemocných se septickým šokem s cílem redukovat katecholaminovou zátěž. Látka působí jako inhibitor syntázy oxidu dusnatého (NOS) a guanylát cyklázy, čímž pomáhá udržet zvýšení systemické vaskulární rezistence indukované vazopresory. Důležité přitom je, že metylenová modř inhibuje pouze inducibilní subtyp NOS a nemá vliv na konstitutivní izoformu. Funkce konstitutivní NOS je přitom nezbytná pro udržení mikrocirkulace, pro správnou funkci makrofágů a poskytuje i v septickém stavu antioxidační účinky [15].
Palčivé otázky vazopresorů v septickém šoku
prof. MUDr. Martin Matějovič, Ph.D., I. interní klinika FN Plzeň
Doporučení zahájit léčbu vazopresinem při dosažení dávky noradrenalinu mezi 0,25 až 0,5 µg/kg/min vychází především ze studií, ve kterých byl klinický prospěch z přidání vazopresinu doložitelný při dávkách noradrenalinu do 15 µg/min. Tato dávka odpovídá cca 0,2 µg/kg/min u pacienta s hmotností 80 kg. U obézních pacientů, kteří tvoří minimálně 30 % naší ICU populace, však při používání přepočtu dávky katecholaminů na hmotnost nastává riziko zbytečné katecholaminizace a opožděného přidání druhého vazopresoru. Používání dávky za jednotku času bez přepočtu na hmotnost se tak jeví jako vhodnější.
Další otevřenou otázkou je vlastní zacházení s vazopresinem. Doporučeno je kontinuální podávání v dávce do 0,03 IU/min. Tento způsob však vyžaduje proměnlivě dlouhý čas k dosažení plazmatické koncentrace vazopresinu, při které se uplatní jeho vazopresorický efekt, což může činit problém v situacích rychle se rozvíjejícího šoku refrakterního k noradrenalinu. Tuto otázku řešila recentní studie, ve které byl testován efekt a bezpečnost bolusu 1 IU vazopresinu (následovala kontinuální infuze 1 IU/h) u pacientů v septickém šoku vyžadujících noradrenalin v dávce nad 0,2 µg/kg/min. Pacienti byli klasifikováni jako respondéři/non-respondéři v závislosti na změně MAP. Z 92 pacientů bylo 62 respondérů definováno dosažením změny MAP o 22 mm Hg. Projevy digitální ischémie byly častější u non-respondérů (7 %, n = 2, žádné u respondérů). Observační charakter studie zatím neumožňuje formulovat spolehlivé závěry, nicméně studie naznačuje, že bolus vazopresinu umožňuje rychlé dosažení hemodynamického účinku při zřejmě přijatelném riziku (individualizace opět bude nezbytná). Druhou přínosnou informací je schopnost tohoto vazopresinového testu rozpoznat respondéry od non-respondérů. To může mít při budoucí předpokládané dostupnosti angiotensinu II (Giapreza) vliv na případnou volbu druhého vazopresoru [13].
Neméně palčivou otázkou je strategie vysazování vazopresorů. Jako první noradrenalin, nebo vazopresin? Nebo oba současně? Přesnou odpověď neznáme a ojedinělé práce jsou nejednoznačné. Recentní review a metaanalýza naznačují, že první a postupné ukončování noradrenalinu před vazopresinem je spojeno s menším rozvojem hypotenze, ovšem bez rozdílu v mortalitě. Spekuluje se o supresivním vlivu noradrenalinu na uvolňování endogenního vazopresinu [16].
Vazoplegie u sepse – multimodální a individuální léčba? Návrh léčebného algoritmu
prof. MUDr. Vladimír Šrámek, Ph.D., Anesteziologicko-resuscitační klinika Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně
Rozvinutý septický šok je charakterizován vazoplegií (distribuční typ šoku). Pokles tonu hladkých svalů cév je způsoben dysregulací na mnoha úrovních [17]:
a) nadměrnou stimulací centrální neuroimunní osy vedoucí k aktivaci sympatického systému a hypothalamo-hypofyzární osy s důsledkem nadprodukce noradrenalinu, adrenalinu, kortizolu, vazopresinu a nepřímo i angiotensinu II;
b) downregulací a ztrátou senzitivity buněčných tzv. G-protein-coupled receptorů [alfa-1 adrenergní receptor (a1AR), vazopresinový receptor typu 1 (V1) a receptor angiotensinu typ I (AT-R1)], která je způsobena nadměrnou stimulací centrální neuro-imunní osy a dalšími mechanismy (např. ztrátou citlivosti a1AR k endotoxinu);
c) alterací intracelulárních drah vedoucích k nadprodukci oxidu dusnatého a aktivací produkce prostacyklinu a COX2, které mají v důsledku vazodilatační účinky. Důležitou roli zde hraje absolutní nebo spíše častěji relativní nitrobuněčný deficit kortizolu.
Z výše uvedeného vyplývá, že je mnoho potenciálních terapeutických možností patologickou vazoplegii v sepsi léčebně ovlivnit. A stále častěji se objevují názory, že taková multimodální léčba – v analogii např. s léčbou hypertenze či nádorových onemocnění – bude mít v budoucnu přednost před např. nadměrnou eskalací dávky noradrenalinu. Jistě nás čeká i další individualizace léčby s přihlédnutím ke genetické výbavě nemocného, kdy například polymorfismus beta-2 adrenergního receptoru je při septickém šoku spojen s rozdílnou mortalitou [18]. Zhodnocen bude aktuální imunoprofil (viz negativní efekt hydrokortizonu u imunokompetentních nemocných ve studii VANISH [6]), aktuální koncentrace vazoaktivních hormonů (koncentrace reninu v predikci reakce na substituci AT II [19]), či klinický test, který umožní časnou detekci prospěšnosti zvolené léčby (bolus vazopresinu – viz výše zmíněnou studii VALOR [13]). V klinických zkouškách jsou i léky, které jsou pro receptor V1 specifičtější (selepressin).
Jak se tedy v dnešní době zachovat u lůžka septického nemocného s patologickou vazoplegií? Následující algoritmus může být jistým návodem, vždy je ale třeba individualizovat.
Fáze I: První hodiny resuscitace oběhu:
Fáze II. Částečná stabilizace (dávky katecholaminů nestoupají/začínají klesat, bolusy krystaloidu/koloidu nejsou nutné):
Fáze III. Dosažení stabilizace oběhu (dávka noradrenalinu 0,1 µg/kg/min, nemocný močí, vymizelé mramorování, významný pokles laktátu…):
Edukační newsletter byl připraven s podporou společnosti:
Zdroje:
As a member of the Czech Society of Cardiology, you are automatically a member of the ESC and benefit from ESC Membership advantages.
Members are invited to discover the ESC Fellowship programme, make use of the ESC Guidelines and discover the ESC Journals and Educational Products and Activities. Find out details about the Congresses and Meetings and subscribe to the My ESC-News in order to receive regular newsletters on the ESC activities.