Newsletter 09. 2022

PACMAN-AMI - kombinace alirokumabu a statinů vede po akutním infarktu myokardu na neinfarktových koronárních tepnách k ústupu aterosklerózy

Ateroskleróza představuje dynamický proces, který končí rozvojem nestabilních plátů s vysokým obsahem lipidů a tendencí k ruptuře. V dvojitě zaslepené multicentrické studii PACMAN-AMI bylo celkem 300 pacientů po perkutánní koronární intervenci culprit léze pro akutní infarkt myokardu randomizovanáno buď k terapii kombinací inhibitoru PCSK9 alirokumabu jednou za 14 dní v kombinaci s vysoce dávkovaným rosuvastatinem, nebo k rosuvastatinu a placebu. Léčba byla zahájena do 24 hodin od PCI. 265 pacientů, kteří podstoupili sériovou intravaskulární ultrasonografii (IVUS) na celkem 537 tepnách, vykázalo na léčbě alirokumabem po 52týdenním období snížení ateromového objemu o 2,13 %, ve srovnání s 0,92 % na samotném statinu (P <0,001). Průměrná změna indexu maximum lipid core burden, měřeného pomocí blízké infračervené spektroskopie (NIRS) do 4 mm hloubky byla -79,42 vs. -37,60 (P =0,006), přičemž vyšší hodnoty znamenají vyšší obsah lipidů v plátu. Tloušťka fibrózní čepičky na optické koherentní tomografii potom dosáhla 62,67 vs. 33,19 μm (P = 0,001), nižší tloušťka indikuje tence povleklé, nestabilní pláty. Míra nežádoucích účinků byla napříč skupinami obdobná.

Kombinace inhibitoru PCSK9 a vysoce dávkovaného statinu tak vedla k významnější regresi aterosklerotických plátů na neinfarktových tepnách než podávání samotného statinu. Regrese byla konzistentně potvrzena na základě tří různých zobrazovacích metod, které navíc sledovaly různé patofyziologické modality - objem plátu, jeho obsah lipidů a tloušťku fibrózní čepičky, která zvyšuje jeho stabilitu. Autoři poukázali, že výsledky studie podporují velmi časné nasazení vysoce intenzivní statinové terapie v kombinaci s inhibitorem PCSK9 v sekundární prevenci. Rekurence aterotrombotických příhod je dle autorů do vysoké míry způsobena progresí aterosklerózy na neinfarktových, dosud neošetřených tepnách. Nicméně uznávají, že studie neporovnávala incidenci klinicky významných příhod a podobná data bude třeba do budoucna doplnit.

Zdroj: RÄBER, Lorenz, Yasushi UEKI, Tatsuhiko OTSUKA, et al. Effect of Alirocumab Added to High-Intensity Statin Therapy on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial Infarction. JAMA [online]. 2022, 327(18) [cit. 2022-08-03]. ISSN 0098-7484. Dostupné z: doi:10.1001/jama.2022.5218

Výsledky studie I. fáze: siRNA SNL360 snížila hepatální produkci apolipoproteinu (a) až o 98 %

Léčba dyslipidémie zažívá v poslední dekádě několik velmi zajímavých inovací. Vedle přímých inhibitorů PCSK9 jsou to nově i léky založené na krátkých interferujících RNA (siRNA), které regulují produkci proteinů v buňce. Konkrétně již používaný inklisiran inhibuje translaci právě PCSK9. Do klinického testování se nově dostala rovněž molekula SLN360, což je siRNA, která inhibuje syntézu apolipoproteinu (a) (Lp[a]), který je důležitým rizikovým faktorem aterotrombotické nemoci. Do multicentrické studie I. fáze bylo zařazeno celkem 32 pacientů s výchozí koncentrací Lp(a) nad 150 nmol/l bez dalšího kardiovaskulárního onemocnění, z nichž 8 dostalo subkutánně placebo, další skupiny po 6 pacientech dostaly jednorázově 30 mg, či 100 mg, či 300 mg, nebo 600 mg zkoumané siRNA. V aktivních skupinách došlo ke snížení koncentrace Lp(a) v závislosti na dávce, které přetrvávalo po sledované období 150 dní. Zatímco v placebové větvi poklesla koncentrace o medián 20 nmol/l (o 10 %), ve skupině, která dostala 30 mg siRNA, to bylo o 89 nmol/l (o 46 %) a u dávky 600 mg o 227 nmol/l (o 98 %). Léčba byla dobře tolerovaná.

Koncentrace Lp(a) nad 150 nmol/l představuje rizikový faktor pro rozvoj aterosklerotického postižení a stenózu aortální chlopně. Přitom je v populaci velmi častá, nadprahové hodnoty se týkají asi pětiny populace. Plasmatické koncentrace jsou dané geneticky a nejsou ovlivnitelné životním stylem. Do nedávna se tak jednalo o konstantní rizikový faktor bez možnosti léčby. V poslední době se kromě uvedené siRNA dostal do klinického testování také antisense oligonukleotid pelakarsen, podávaný jednou měsíčně. Použití SNL360 je cílené, nukleová kyselina je v přípravku doplněna o sacharid, který preferenčně vstupuje do hepatocytů. Výhodou je její potenciál pro dlouhodobý účinek - siRNA po vstupu do buňky označí mRNA určenou k degradaci, aniž by se sama degradovala. Z hlediska siRNA SNL360 bude do budoucna třeba stanovit dlouhodobější dávkovací schéma a dokončit klinické testování na větším vzorku.

Zdroj: NISSEN, Steven E., Kathy WOLSKI, Craig BALOG, et al. Single Ascending Dose Study of a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a) Production in Individuals With Elevated Plasma Lipoprotein(a) Levels. JAMA [online]. 2022, 327(17) [cit. 2022-08-03]. ISSN 0098-7484. Dostupné z: doi:10.1001/jama.2022.5050

Riziková aneuryzmata aorty jsou už ze základu větší a/nebo se rychle zvětšují

Aneuryzma oblouku a descendentní hrudní aorty patří mezi nejčastější chronická onemocnění této struktury. V britské prospektivní, observační studii bylo sledováno 886 dospělých pacientů s aneuryzmatem o vstupním průměru přes 4 cm. U 82 % z nich byl největší rozměr aneuryzmat v descendentní aortě a výduť rostla průměrně o 0,2 cm ročně, což je o poznání rychleji, než u aneuryzmat oblouku s přírůstkem 0,07 cm ročně. Ačkoliv vstupní průměr souvisel s věkem a komorbiditami, rychlost růstu klinickými charakteristikami ovlivněna nebyla. Rychlejší progresi ale vykazovaly ty výdutě, které už vstupně byly větší. Mezi léty 2014 a 2019 zemřelo 129 pacientů ze souboru, z toho 64 na příčinu přímo souvisejících s aneuryzmatem. Riziko úmrtí, i po statistické úpravě na obecné rizikové faktory, souviselo se vstupní velikostí výdutě (HR 1,88 za každý cm navíc; 95% CI: 1,64–2,16; P <0,001) a s růstem (HR: 2,02 za každý nový centimetr; CI 1,70–2,41; P <0,001), častěji umíraly ženy. Riziko hospitalizace s velikostí výdutě stoupalo, kvalita života však ovlivněna nebyla.

Celková kohorta se vyznačovala častými hospitalizacemi a vysokou mortalitou, nebezpečné byly ruptury a disekce, ale vyšší mortalita než v obecné, stejně staré, populaci přímo souvisela s aneuryzmaty jen částečně. Kohorta totiž byla významně polymorbidní a mnoho pacientů umíralo na kardiovaskulární příhody se společnými rizikovými faktory. Z hlediska výdutí byl rizikový zejména větší vstupní průměr a přítomnost růstu, u obojího znamenal každý centimetr navíc zdvojnásobení rizika úmrtí. Větší aneuryzmata nad 5-6 cm by tak měla být intervenována s minimální prodlevou, a to zejména pokud se rychle zvětšují. Sledování by dle současných amerických doporučení mělo být 1x ročně pro výdutě do 4,0 cm a pro průměr 4,0- 5,3cm jednou za půl roku. Vzhledem k tomu, že průměrný anuální růst dosahoval i v sestupné aortě 0,2 cm, mě by být, podle autorů, u menších aneuryzmat roční interval dostačující.

Zdroj: SHARPLES, Linda, Priya SASTRY, Carol FREEMAN, et al. Aneurysm growth, survival, and quality of life in untreated thoracic aortic aneurysms: the effective treatments for thoracic aortic aneurysms study. European Heart Journal [online]. 2022, 43(25), 2356-2369 [cit. 2022-08-03]. ISSN 0195-668X. Dostupné z: doi:10.1093/eurheartj/ehab784

DECAAF II: Ablace perzistentní FiS se zacílením na fibrotická ložiska pomocí MRI v kombinaci s izolací plicních žil (PVI) není superiorní oproti samotné PVI, kombinovaný výkon častěji provází komplikace

Perzistentní fibrilace síní je často refrakterní i k pokročilé ablační léčbě, zejména je-li přítomná fibróza levé síně. Skupina výzkumníků proto srovnávala ablaci se zacílením na fibrotická ložiska rozpoznaná pomocí MRI s konvenčním provedením. Celkem 843 symptomatických i asymptomatických pacientů z 10 států bylo randomizováno k izolaci plicních žil (PVI) v kombinaci s ablací fibrotické tkáně, nebo jen k PVI. MRI byla ovšem provedena u všech pacientů za účelem zjištění výchozí míry fibrózy a rozsahu fibrotické jizvy tři měsíce po ablaci. Obě skupiny demonstrovaly statisticky srovnatelné výsledky ve smyslu primárního sledovaného parametru, kterým byl čas do první síňové arytmie po uplynutí 90denní poablační slepé periody (43,0 vs. 46,1 %; P=0,63). Primární parametr bezpečnosti, který zahrnoval cévní mozkové příhody (CMP), stenózy plicní žíly, krvácení, srdeční selhání nebo úmrtí v období 30 dní bezprostředně po zákroku, se ale vyskytl jen v kombinované větvi (2,2 vs. 0 %; P =0,001) s tím, že nejčastější byla ischemická CMP u šesti pacientů a dva nemocní zemřeli. Ablace fibrotických ložisek mimo oblast ostia plicních žil tak nezvýšila úspěšnost zákroku, pouze ho zatížila vyšším rizikem komplikací.

Podobné výsledky jsou také v dostupné literatuře, kde však byli zahrnutí pacienti s paroxyzmální FiS s nízkou fibrotickou zátěží. Metoda použití MRI k odhalení fibrotických ložisek k následné ablaci se tak nejeví jako nadějná, na druhou stranu tato ložiska nejsou na rozdíl od plicních žil jasně anatomicky definovaná a neúspěch může být částečně na vrub technické obtížnosti a variabilitě výkonu s významnou subjektivní složkou na straně operatéra. Fibrotická tkáň navíc může být do jisté míry heterogenní s jinou mírou příspěvku k patofyziologii síňových arytmií, tento rozdíl je ale pod rozlišovací schopností MRI. Poškození cílové tkáně vysokou teplotou nemusí být optimálním přístupem a zbytková fibrotická tkáň se tak může i po výkonu ještě rozšířit. Fibrotická zátěž pacientů, jejichž kombinovaný výkon komplikovala ischemická CMP, byla variabilní mezi 8 a 30 %, většina (66 %) ale zaznamenala zátěž nad 20 %. Autoři proto upozornili, že příliš velká jizva po ablaci fibrotické tkáně může vést k poruše síňové funkce s následnou zvýšenou tvorbou trombů. Zákrok v kombinované větvi byl také obecně delší, což nespecificky zvyšuje riziko komplikací.

Zdroj: MARROUCHE, Nassir F., Oussama WAZNI, Christopher MCGANN, et al. Effect of MRI-Guided Fibrosis Ablation vs Conventional Catheter Ablation on Atrial Arrhythmia Recurrence in Patients With Persistent Atrial Fibrillation. JAMA [online]. 2022, 327(23) [cit. 2022-08-03]. ISSN 0098-7484. Dostupné z: doi:10.1001/jama.2022.8831

U vybraných pacientů se stabilní bolestí na hrudi je s výhodou provést v první době CT a rezervovat invazivní koronarografii jen pro intervenční výkony

Ačkoliv invazivní koronární angiografie (ICA) poskytuje výhodu spojení diagnostického výkonu s terapeutickým zákrokem, řada pacientů se stabilní bolestí na hrudi intervenci nevyžaduje. Moderním trendem tak je snaha o náhradu angiografie neinvazivním CT vyšetřením. Použití CT ve srovnání s ICA v oblast diagnostiky ICHS zkoumala studie DISCHARGE, provedená v celkem 26 evropských centrech. Dohromady 3561 pacientů se stabilní bolestí na hrudi, se střední před-testovou pravděpodobností obstruktivní ICHS, bylo randomizováno k úvodnímu vyšetření buď pomocí ICA nebo CT. ICHS byla diagnostikována v obou skupinách shodně u 25,7 % a ICA byla po úvodním zobrazení doplněna u 22 % z CT skupiny. Události primárního sledovaného parametru (kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální CMP) nastaly během 3,5letého období u statisticky srovnatelných 2,1 % z CT skupiny ve srovnání s 3,0 % ze skupiny s ICA (HR, 0,70; 95% CI, 0,46-1,07; P=0,10) a srovnatelná byla také přítomnost anginy pectoris v posledních 4 týdnech sledování (8,8 % vs. 7,5 %). Ve skupině diagnostikované pomocí CT vyšetření ale došlo k signifikantně menšímu množství procedurálních komplikací (0,5 % vs. 1,9 %; HR, 0,26; 95% CI, 0,13-0,55) a méně revaskularizacím.

Pacienti ve střední před-testové pravděpodobnosti pozitivního testu měli buď vyšší riziko kardiovaskulárních příhod, abnormální nebo nediagnostické výsledky funkčních testů anebo perzistentní symptomy i přes zavedenou léčbu. Autoři uvedli, že u těchto nemocných se stabilními symptomy je provedení úvodního CT pravděpodobně výhodnější a ICA by měla být obecně rezervovaná pouze pro případy indikované k intervenci. Úvodní CT vyšetření totiž ušetřilo invazivního výkonu 78 % pacientů z příslušné větve.

Zdroj: MAUROVICH-HORVAT, Pál, Maria BOSSERDT, Klaus F. KOFOED, et al. CT or Invasive Coronary Angiography in Stable Chest Pain. New England Journal of Medicine [online]. 2022, 386(17), 1591-1602 [cit. 2022-08-03]. ISSN 0028-4793. Dostupné z: doi:10.1056/NEJMoa2200963

Degenerativní mitrální regurgitaci je vhodné intervenovat i u starších rizikovějších pacientů

Degenerativní mitrální regurgitace postihuje zejména starší osoby, terapeutickou možností je buď operační chirurgické řešení, konzervativní postup, nebo transkatétrové intervence (TEER – transcatheter edge-to-edge repair). Výborné dlouhodobé výsledky s omezením rizika vzniku srdečního selhání a fibrilace síní přináší chirurgické operační řešení. Pro starší a rizikovější pacienty je chirurgická léčba méně vhodná a často není ani nabídnuta, alternativním řešením je pro takové pacienty intervenční zákrok. Mezinárodní skupina výzkumníků proto provedla analýzu 1187 pacientů starších 65 let s těžkou a symptomatickou mitrální regurgitací z celkem tří registrů - MitraSwiss a Minneapolis Heart Institute registries pro TEER (n=872) a MIDA pro pacienty řešené konzervativním postupem (n=315).

Během mediánu sledování 24 měsíců zemřelo celkem 430 pacientů. Pacienti, kteří podstoupili TEER, měli podobné demografické charakteristiky, byli ale rizikovější ve smyslu EuroSCORE II (3,98 vs. 2,77), byli více symptomatičtí a častěji měli fibrilaci síní. Taková skupina pacientů je směřována v reálné klinické praxi k TEER pro vysoké operační riziko. Provedení TEER bylo po statistické úpravě pro rizikové faktory spojeno s nižší mortalitou (HR, 0,47; 95% CI 0,37-0,58; P <0,0001) a tento efekt přetrval i v párové analýze na základě propensity skóre (čtyřleté přežití 49 vs. 37 %, P <0,0001). Procedurální komplikace nebyly časté, středně závažná nebo závažná mitrální regurgitace přetrvávala u 7,6 %, byla ale spojena se zvýšenou roční mortalitou blížící se mortalitě u neintervenovaných osob (30 vs. 11 %, P <0,0001).

Provedení intervence prodloužilo délku přežití i u starších, k otevřenému výkonu rizikových osob, často s rozvinutým srdečním selháním. Klíčové bylo dosažení kontroly regurgitace. Benefit TEER se demonstroval časně, přetrvával po celou dobu sledování, a byl konstantní ve všech podskupinách, včetně velmi starých pacientů nad 85 let. Autoři tak shrnuli, že žádný pacient s degenerativní mitrální regurgitací by neměl být pro svůj rizikový profil ihned označen za nevhodného k pokročilým terapeutickým možnostem. Pokud je chirurgické řešení nevhodné, přinejmenším TEER by pak mělo být zváženo u všech pacientů a tito pacienti by měli být referováni do specializovaných kardiocenter.

Zdroj: BENFARI, Giovanni, Paul SORAJJA, Giovanni PEDRAZZINI, et al. Association of transcatheter edge-to-edge repair with improved survival in older patients with severe, symptomatic degenerative mitral regurgitation. European Heart Journal [online]. 2022, 43(17), 1626-1635 [cit. 2022-08-03]. ISSN 0195-668X. Dostupné z: doi:10.1093/eurheartj/ehab910

Vytvořeno s nezávislou podporou společností: