Newsletter 10. 2022 - SPECIÁL 2 (20. konference ČAAK)

SECURE: Prosté použití fixní kombinace snižuje výskyt událostí MACE v podobném řádu, jako některá inovativní léčiva

U většiny pacientů po akutním infarktu myokardu (AMI) je indikovaná farmakoterapie zahrnující aspirin, ACEi a statin. V randomizované studii III. fáze SECURE bylo u starších pacientů testováno spojení těchto léčiv do jedné tablety ve fixní kombinaci za účelem prevence kardiovaskulární smrti a komplikací po AMI. Celkem 2499 pacientů s AMI v posledních 6 měsících bylo randomizováno buď k fixní kombinaci aspirinu (100 mg), ramiprilu (2,5, 5 nebo 10 mg) a atorvastatinu (20 nebo 40 mg), nebo ke standardní péči, sledováni byli po medián 36 měsíců. Události primárního sledovaného parametru MACE (kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální AMI 1. typu, nefatální ischemická cévní mozková příhoda [CMP] a urgentní revaskularizace) nastaly u 9,5 % vs. 12,7 % z nich ve prospěch fixní kombinace (hazard ratio [HR] 0,76; 95% CI 0,60-0,96; P=0,02), kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního AMI 1. typu a nefatální ischemické CMP byl také ve větvi s fixní kombinací méně častý (8,2 vs. 11.7 %; HR 0,70; 95% CI 0,54 - 0,90; P=0,005). Výsledky byly konzistentní napříč všemi prespecifikovanými podskupinami. Pacienti ve větvi s fixní kombinací udávali vyšší adherenci, nežádoucí účinky byly srovnatelné.

Autoři diskutovali, že práce sice sledovala starší subjekty s průměrným věkem kolem 75 let, její výsledky jsou ale pravděpodobně aplikovatelné na celkovou populaci. V reálné populaci je průměrný věk při první AMI u mužů 65 a u žen 72 let. Mezi vstupní kritéria studie SECURE patřil věk nad 75 let, nebo nad 65 let s alespoň jedním dalším rizikovým faktorem. Ve studijní populaci tak byli zastoupeni pacienti s diabetem, CKD nebo předchozí ICHS. Dosaženou redukci rizika lze vysvětlit hlavně zvýšením adherence. Nasazení fixní kombinace snižovalo celkovou mortalitu v řádu, kterého v registračních studiích dosahují některé úspěšné inovativní molekuly. Zatímco ve skupině se standardní péčí zemřelo na kardiovaskulární onemocnění 5,8 %, ve skupině s fixní kombinací to bylo 3,9 %. Jednalo se nicméně o exploratorní analýzu, studie nebyla designovaná k odhalení rozdílu v mortalitě, a tento výsledek je tak jen hypotézu – generující. Autoři shrnuli, že použití fixní kombinace látek z různých lékových skupin je zajímavou možností pro sekundární prevenci, která by mohla pozitivně ovlivnit adherenci i terapeutickou inercii. [6]

Přidání ezetimibu ke statinu po AKS má smysl i u pacientů s výchozí koncentrací LDL-C pod 1,8 mmol/l – Post-hoc analýza studie IMPROVE-IT

V původní dvojitě zaslepené studii IMPROVE-IT byl celkem 17 999 pacientům po hospitalizaci pro AKS v posledních 10 dnech podáván buď ezetimib v kombinaci se simvastatinem, nebo jenom simvastatin po dobu šesti let. Studie zařadila i nemocné s nižší výchozí koncentrací LDL-C nad 1,29 mmol/l. Podávání ezetimibu vedlo k redukci kompozitu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu (IM), nestabilní angíny pectoris vyžadující hospitalizaci, koronární revaskularizace více než 30 dní od randomizace a nefatální CMP (32,7 vs. 34,7 %, P=0,016). Medián průměrné koncentrace LDL-C byl v kombinované větvi 1,4 mmol/l, ve větvi pouze se simvastatinem 1,8 mmol/l. V nově publikované post-hoc analýze byli pacienti rozděleni podle výchozí koncentrace LDL-C do tří skupin (1,29 - 1,8 mmol/l, 1,8 - 2,59 mmol/l a 2,59 - 3,23 mmol/l). Primární sledovaný parametr této analýzy byl kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin, závažné koronární příhody a CMP. Absolutní snížení koncentrace LDL-C bylo nezávislé na jeho výchozí koncentraci a stejně tak byl na výchozí koncentraci nezávislý benefit ve smyslu snížení událostí primárního sledovaného parametru. Žádný bezpečnostní signál spojený s redukcí LDL-C u pacientů s nižší výchozí hodnotou nebyl zachycen.

I nemocní s výchozí koncentrací LDL-C v rozmezí 1,29 - 1,8 mmol/l v sekundární prevenci tak z intenzivní kombinované léčby profitují a není pravda, že kdo má koncentraci LDL-C pod 1,8 mmol/l, již další zajištění nepotřebuje. Je však třeba zmínit, že ve studii IMPROVE-IT byl ezetimib přidáván k simvastatinu 40 mg, což není intenzivní statinová léčba, a tedy není optimální léčba po akutním koronárním syndromu. Navíc použití ezetimibu sice bylo spojeno se statisticky významným zlepšením prognózy, ale z klinického hlediska byl tento efekt spíše na hranici významnosti. Na druhou stranu je léčba ezetimibem levná a bezpečná. [7]

Středomořská dieta byla ve studii CORDIOPREV v sekundární prevenci superiorní vůči dietě nízkotučné

Zažitým stereotypem mezi laiky i částí odborné veřejnosti je, že pro korekci dyslipidémie by pacienti měli omezit jakékoliv tuky. Ve skutečnosti je role diety v problematice metabolismu tuků složitější, velmi výraznou roli hrají genetické faktory, a navíc se jeví, že spíše, než vyloučení tuků je výhodná náhrada těch nekvalitních příznivějším ekvivalentem. Do randomizované studie španělských autorů byli zahrnuti pacienti s již rozvinutou ischemickou chorobou srdeční (ICHS), náhodně byli intervenováni dietology buď k nízkotučné dietě nebo k dietě středomořské, délka sledování dosáhla 7 let. Lékaři a kliničtí výzkumníci byli k dietní intervenci zaslepeni. Primární sledovaný parametr byl kompozit MACE (IM, revaskularizace, ischemická CMP, periferní onemocnění tepen, úmrtí z kardiovaskulárních příčin). Zařazeno bylo celkem 1002 pacientů v průměrném věku 59,5 let, 82,5 % tvořili muži. Události primárního sledovaného parametru nastaly u 87 z těch se středomořskou a u 111 s nízkotučnou dietou (28,1 vs. 37,7 příhod na 1000 pacientských roků; HR 74; P=0,039). Obě diety měly srovnatelný vliv na glykémii a lipidové panely. Při analýze podskupin se ukázalo, že rozdíl mezi středomořskou a nízkotučnou dietou existoval zejména u mužů, u žen statisticky rozdílný nebyl, ve studii jich ale byla menšina. Středomořská dieta byla také relativně k nízkotučné účinnější u osob bez rodinné anamnézy ICHS, u osob se vstupní koncentrací LDL-C pod 2,59 mmol/l, u osob mladších 70 let při vstupu do studie a těch, kteří k alokované dietě adherovali z 80 a více procent. Analýza podskupin je nicméně samozřejmě maximálně hypotézu-generující.

Obě skupiny byli dietology komplexně a individualizovaně intervenovány ve shodném rozsahu po celou dobu trvání studie a obě skupiny změnily své stravovací návyky. Pacienti z nízkotučné větve snížili svůj příjem tuků z 36,7 % celkové energetické spotřeby na 32,1 %. Obě skupiny zároveň užívali optimální farmakoterapii, což v kombinaci s modifikací životního stylu vedlo k nižšímu než očekávanému výskytu kardiovaskulárních příhod během sledování. Studie vzhledem k nasazení v sekundární prevenci neměla kontrolní skupinu bez intervence, ale z historických dat je zřejmé, že v obdobných populacích docházelo během šestiletého sledování asi k 20% mortalitě, ve srovnání s 8 % v CORDIPREV. Z toho je nepřímo zřejmé, že byť byla středomořská dieta ve studii superiorní, i nízkotučná dieta pravděpodobně představuje v sekundární prevenci při ICHS prospěšnou modifikaci životního stylu. Autoři nicméně upozorňují, že všichni participanti měli přístup k intenzivním konzultacím, nejednalo se o pouhé předání brožury nebo podobně vágní intervenci a pro dosažení podobných výsledků musí nemocní modifikovat svůj životní styl obdobně intenzivně. [8]

Evolokumab snižuje riziko kardiovaskulárních příhod i po IM – data z prespecifikované sekundární analýzy studie FOURIER

Studie FOURIER se zúčastnila široká kohorta 27 564 nemocných s ASKVO a vstupní koncentrací LDL-C nad 1,8 mmol/l (nebo non-HDL cholesterolem nad 2,59 mmol/l). Sekundární analýza vlivu inhibitoru PCSK9 evolokumabu na prognózu té části z nich, kteří již v minulosti prodělali AMI, byla uveřejněna později v časopise JAMA Cardiology. AMI v posledním roce před zařazením prodělalo 5711 nemocných, dalších 16 609 uvádělo starší IM v osobní anamnéze, prodělání AMI v období 4 týdny před randomizací účast ve studii vylučovalo. K událostem primárního sledovaného parametru došlo během tří let sledování u 17,2 % pacientů s AMI v posledním roce, ve srovnání se 14,4 % pacientů s časově vzdálenějším AMI. U pacientů s AMI v posledním roce snižoval PCSK9 inhibitor riziko událostí primárního sledovaného parametru o 19 % (HR 0,81; 95% CI 0,70-0,93), riziko kompozitu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM a CMP bylo sníženo o 25 % (HR 0,75; 95% CI 0,62-0,91). Tento efekt byl výraznější než u pacientů s časově vzdálenějším AMI (snížení primárního sledovaného parametru o 8 %, respektive úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM a CMP o 15 %). K zamezení jedné příhodě bylo třeba ve skupině vstupně maximálně rok od AMI léčit po dobu tří let 27 pacientů (NNT = 27).

Pacienti s AMI v posledním roce byli ve zvýšeném riziku opakování příhody a zaznamenali výraznější absolutní i relativní redukci rizika při podávání evolokumabu. Ačkoliv kohorta pacientů s AMI v posledním roce vykazovala ve srovnání se zbytkem nemocných ze studie FOURIER méně výchozích rizikových faktorů, události primárního sledovaného parametru v ní nastávaly častěji. Recentní AMI tak lze užít k identifikaci nemocných s patobiologickým profilem náchylným k prodělání další příhody. U všech by tak měla být nasazena maximální tolerovaná dávka vysoce intenzivní statinové terapie a měl by být udržován nízký práh k eskalaci léčby. Sekundární analýza studie FOURIER zároveň ilustruje klíčovou roli optimalizace procesů během a po propuštění nemocných tak, aby byli v kritickém ročním období od AMI adekvátně zajištěni opatřeními sekundární prevence. K podobně přesvědčivým datům jako FOURIER došla v sekundární prevenci po AMI rovněž studie ODYSSEY OUTCOMES s alirokumabem, což posiluje kredibilitu dostupné evidence o benefitu PCSK9 inhibitorů u této vysoce rizikové populace. [9]

Nejdelší dostupné sledování účinnosti a bezpečnosti PCSK9 inhibitoru přinesla otevřená extenze FOURIER OLE, do které se mohli zapojit účastníci vlastní studie FOURIER. Tuto možnost využilo 3355 nemocných z evolokumabové a 3280 z placebové větve. Medián sledování dosáhl 5,0 roku, nejdelší zaznamená expozice byla 8,4 roku. Už po 12 týdnech byla mediánová koncentrace LDL-C 0,78 mmol/l a uspokojivě klesla i u pacientů původně randomizovaných k placebu. Přesto se dřívější nasazení evolokumabu propsalo do příznivější kardiovaskulární prognózy, kterou nemocní původně na placebu již nedohonili – ti, kteří užívali evolokumab už od začátku vykazovali o 20 % nižší riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM a CMP, riziko izolované kardiovaskulární mortality bylo nižší dokonce o 23 %. Zároveň v OLE nebyly zachyceny žádné nové bezpečnostní signály ve smyslu svalových onemocnění, nově vzniklého diabetu, hemorrhagické CMP nebo neurokognitivního poškození. [10]

Roční léčba evolokumabem po NSTEMI vedla k výraznější stabilizaci plátu než jen terapie statiny – data ze studie HUYGENS

Vysoce rizikové pláty obsahují značné množství lipidového materiálu se zánětlivou složkou, kryté jsou jen tenkou fibrózní čepičkou. Podávání evolokumabu vede k regresi ateromů u pacientů léčených statiny. Studie HUYGENS hodnotila složení plátů pomocí optické koherentní tomografie (OCT) a intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) na neinfarktové tepně u pacientů po NSTEMI. Celkem 161 účastníků dostávalo evolokumab jednou měsíčně, nebo placebo po dobu jednoho roku. Hodnocena byla minimální tloušťka fibrózní čepičky, maximální lipidový obsah, kvalitativní vlastnosti plátu a celková plátová zátěž. Vstupní koncentrace LDL-C v souboru byla 3,65 mmol/l, u pacientů na evolokumabu klesla výrazněji než u těch, kteří užívali jen statiny (na 0,72 vs. 2,25 mmol/l; P <0,001). V evolokumabové skupině se zároveň signifikantně zvýšila minimální tloušťka fibrózní čepičky ve sledované tepně (+42,7 vs. +21,5 μm; P = 0,015) a naopak se snížily index lipidového obsahu (-57,5 vs. -31.4; P=0,04) a makrofágový index (-3,17 vs. -1,45 mm; P=0,04). Výraznější byla také procentuální regrese ateromového objemu (-2,29 % vs. -0,61 %; P=0,009).

Kombinace evolokumabu a statinů tak vedla k velmi nízkým koncentracím LDL-C a výraznější stabilizaci a regresi plátů po NSTEMI, než při užívání samotných statinů, což by podle autorů mohlo vést k menší pravděpodobnosti ruptury plátu. V čase koronární angiografie pro NSTEMI měla většina pacientů alespoň jedno zobrazení s minimální tloušťkou fibrózní čepičky pod 65 μm a více než 90 % mělo na neinfarktové tepně pláty s vysokým obsahem lipidů. Jedná se přitom o vysoce rizikové znaky ASKVO u pacientů po AKS. K určité stabilizaci ale došlo také v kontrolní skupině, která byla léčená převážně vysoce intenzivní statinovou terapií. To podporuje jejich význam v sekundární prevenci, který nemizí ani v čase dalších vysoce účinných moderních terapeutik. Přesto po léčbě evolokumabem zaznamenalo tloušťku fibrózní čepičky pod 65 μm jen 12,5 % pacientů, což posiluje užití PCSK9 v managementu vysoce rizikových plátů v rámci sekundární prevence po AKS. Investigátoři zároveň apelovali na zahájení účinné terapie ke snížení LDL-C velmi časně po příhodě již během hospitalizace k využití patofyziologického okna příležitosti. [11]

Inklisiran snižuje koncentraci LDL-C, bezpečnostní profil je uspokojivý

Data o použití inklisiranu v klinické praxi se teprve objevují, studie pro jeho použití izolovaně v sekundární prevenci zatím nejsou k dispozici. Robustní efekt na snížení LDL-C ale naznačuje, že i inklisiran bude v této indikaci vysoce účinný. Nedávno uveřejněné výsledky studií ORION 10 s 1561 pacienty s rozvinutou ASKVO a ORION-11 s 1617 pacienty s vysokou koncentrací LDL-C navzdory maximální tolerované dávce statinů vyšly v časopise The New England Journal of Medicine. V obou studiích byli pacienti randomizováni buď k inklisiranu v dávce 284 mg nebo k placebu subkutánně ve dnech 1, 90, a potom každého půl roku po dobu 540 dní. Průměrná vstupní koncentrace LDL-C byla 2,67 a 2,71 mmol/l. Během 510 dnů léčby došlo ke procentuálnímu snížení korigovanému o účinek placeba o 52,3 a 49,9 %. (P <0,001 pro všechny). Nežádoucí účinky byly podobné napříč větvemi, pacienti na inklisiranu zaznamenali častější mírné reakce v místě vpichu.

Inklisiran tak vedl ke konzistentnímu snížení koncentrace LDL-C na dvou různých studijních populacích. Maximální koncentrace inklisiranu nastoupá po asi 4 hodinách po podání a většina léku se vylučuje ledvinami. Po 24 až 48 hodinách již není v plazmě detekovatelný, částečně ale přetrvává v játrech, do kterých preferenčně vstupuje. Bez další dávky klesá účinek inklisiranu na koncentraci LDL-C o asi 2 % měsíčně a teoreticky tak může přetrvávat až po dva roky. Bezpečnostní analýza je tak o to důležitější, žádné závažné nežádoucí účinky ale nebyly pozorovány. [12]

Inklisiran a kardiovaskulární příhody – sdružená data z ORION 9, 10 a 11

Inklisiran na základě například výše zmíněných dat ze studií III. fáze snižuje LDL-C, jeho vliv na zlepšení kardiovaskulární prognózy potvrdila recentně uveřejněná sdružená analýza dat ze studií ORION-9, 10 a 11. Ta tak zahrnula nemocné s heterozygotní familiární hypercholesterolémií, ASKVO anebo vysoce rizikové pacienty na maximální tolerované dávce statinů s přetrvávající dyslipidémií. Sledován byl vliv inklisiranu na události MACE (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, srdeční zástava, nefatální IM, fatální a nefatální CMP), které byly hlášeny v rámci sledování bezpečnosti. Průměrná vstupní koncentrace LDL-C byla 2,88 mmol/l a po prvních třech měsících klesla o 1,37 mmol/l po korekci o vliv placeba, což odpovídalo 50,6 % (P <0,0001). Během 18 měsíců nastaly události MACE ve všech kohortách u 8,3 % nemocných, z toho AIM u 2,0 % a CMP u 0,8 %. Inklisiran signifikantně snížil výskyt příhod MACE (odds ratio [OR ]0,74; 95% CI 0,58-0,94); výskyt izolovaného AMI (OR 0,80; 95% CI 0,50-1,27) a CMP (OR 0,86; 95% CI 0,41-1,81) ale v takto krátkodobém sledování nebylo prokázané statisticky signifikantní snížení.

Přidání inklisiranu k základní léčbě dyslipidémie bylo spojeno s 26% relativní redukcí rizika událostí MACE s příznivým trendem redukce fatálních a nefatálních AIM a CMP. Kohorta pacientů byla již předléčená, statiny užívalo 91,8 % zařazených nemocných, ezetimib potom 14,2 %. Limitací studie bylo její zatím krátké sledování, z předchozí literatury je přitom zřejmé že efekt snížení LDL-C se plně projeví až po uplynutí řádově let. [13]

Olpasiran snižuje koncentraci lipoproteinu(a), vliv na kardiovaskulární prognózu zatím není znám

Inklisiran začíná být dostupný v běžné klinické praxi, možnosti využití siRNA jsou ale širší a na řadu terapeutických aplikací se teprve čeká. Jednou z látek, která je ve fázi klinického zkoušení, je olpasiran. Zvýšená koncentrace lipoproteinu(a) představuje rizikový faktor pro rozvoj ASKVO, není výrazně ovlivnitelná modifikací životního stylu a je daná především geneticky. Olpasiran blokuje syntézu lipoproteinu(a) v játrech analogickým mechanismem jako inklisiran syntézu PCSK9. Jeho účinnost a bezpečnost byla testována v randomizované, dvojitě zaslepené studii, která zařadila pacienty s již rozvinutým ASKVO a koncentracemi lipoproteinu(a) nad 150 nmol/l. Celkem 281 pacientů dostávalo subkutánně buď jednu ze čtyř dávek olpasiranu (10 mg á 12 týdnů, 75 mg á 12 týdnů, 225 mg á 12 týdnů nebo 225 mg á 24 týdnů), nebo placebo. Medián výchozí koncentrace lipoproteinu(a) byl 260,3 nmol/l, medián koncentrace LDL-C byl 1,75 mmol/l. 88 % kohorty užívalo statiny, 52 % ezetimib a 23 % inhibitor PCSK9. Po 36 týdnech léčby stoupla koncentrace lipoproteinu(a) v placebové větvi o 3,6 %, naopak olpasiran koncentraci snižoval v závislosti na dávce o na účinek placeba korigované snížení o 70,5 % v nejnižší dávce a dále o 97,4 %, o 101,1 % a 100,5 % (P <0,001 pro všechny dávky). Incidence nežádoucích příhod byla napříč všemi skupinami srovnatelná, v olpasiranových větvích byli častější reakce v místě vpichu, zejména bolest.

Ačkoliv základní výzkum naznačuje kauzální roli lipoproteinu(a) v ASKVO, větší a delší randomizované studie budou nutné k potvrzení klinického efektu olpasiranu. Při použití vyšších dávek olpasiranu se v této studii podařilo u většiny nemocných snížit koncentraci lipoproteinu(a) pod 125 nm/l. Významné odborné společnosti sice doporučují měření koncentrace lipoproteinu(a) alespoň jednorázově, do klinické praxe se ale toto opatření příliš nepropisuje. Důvodem jsou také omezené terapeutické možnosti jeho ovlivnění, což by se mohlo s inovativními sirany změnit. Kromě toho není zcela známá prahová hodnota, od které je koncentrace lipoproteinu(a) vyloženě zvýšená, jde spíše o spojité normální rozložení s kontinuálně stoupajícím rizikem a není jasné, jak výrazné snížení koncentrace už povede k významné redukci kardiovaskulárních příhod. Podle dostupných genetických studií se předpokládá, že ke stejně robustnímu benefitu, jako přináší snížení LDL-C o 1 mmol/l, bude třeba snížení koncentrace lipoproteinu(a) o 125-215 nmol/l. [14]

Stanovení rozsáhlého panelu koncentrací proteinů odhalovalo rizikové pacienty spolehlivěji, než klinická skóre

Potentní léčiva snižující koncentraci LDL-C jsou již k dispozici, jejich použití u všech pacientů, kteří by z nich mohli profitovat, je ale vzhledem ke značné populační prevalenci limitováno vyšší cenou. Nástroje pro identifikaci zejména rizikových pacientů jsou tak naléhavě potřeba. Konvenční riziková skóre počítají s klinickými charakteristikami, běžnými biomarkery a výsledky vyšetření zobrazovacími metodami. Možnosti jsou ale mnohem širší a zahrnovat mohou také genetické a proteomické metody, analyzované pomocí strojového učení. Zatímco genetická skóre identifikují celoživotní riziko, měření koncentrací různých proteinů reflektuje změny v životním stylu a medikaci. Skupina převážně nizozemských výzkumníku zkoumala riziko pacientů po AMI pomocí plasmatické analýzy panelu 50 proteinů. Data byla převzata ze dvou kohort sekundární prevence ze studií SMART (n=870, derivační kohorta, pacienti po IM, ischemické CMP a TIA) a Athero-Express (n=700, validační kohorta, pacienti po endarterektomii aorty po ischemické CMP nebo TIA). Stav po IM se týkal 18,3 % nemocných ze SMART a 30,0 % z Athero-Expres. Primární sledovaný parametr byla rekurence příhody, zahrnující AMI, ischemickou CMP a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Proteinový model byl superiorní z hlediska predikce sledovaných příhod oproti klinickému skóre rizika jak v derivační kohortě (AUC 0,81 vs. 0,75; P <0,001), tak v kohortě validační (0,801 vs. 0,765; P <0,001). U pacientů s vysokou koncentrací CRP byla signálem rizikovosti exprese interleukinu-6, u pacientů s nízkou koncentrací CRP byly s rekurencí příhod spojeny proteiny ve vztahu k neutrofilní signalizaci a vrozené imunitě. Toto zjištění potvrzuje domněnku, že i u pacientů s nízkým CRP je do patofyziologie rozvoje ASKVO zapojen reziduální zánět.

Panel stanovoval koncentrace běžně měřených i méně známých proteinů ve vztahu k metabolismu, zánětu a patofyziologii ASKVO. Nejsilnější prediktivní hodnotu měl NT-proBNP, následovala kidney injury molekula-1 (KIM-1) a matrix metaloproteináza-7 (MMP-7). Právě MMP-7 je asociovaná s degradací mezibuněčné hmoty a s instabilitou plátu na základě makrofágové signalizace. Čtvrtým nejvýznamnějším proteinem, který se zároveň již dostává i do běžné klinické praxe, je growth differentiation faktor-15 (GDF-15), který mimo jiné hraje klíčovou roli v aktivaci leukocytů po AMI. Další proteiny zastoupené v panelu byly spojeny s aktivací imunitního systému při ateroskleróze, včetně ovlivnění chemotaxe, migrace leukocytů, apoptózy a angiogeneze. [15]

Pacienti s vysoce rizikovým genetickým profilem profitovali z evolokumabu asi dvojnásobně, látka u nich riziko přibližovala běžné populaci

Identifikaci nemocných ve zvýšeném riziku na základě genetického skóre se věnovala subanalýza 14 298 pacientů s ASKVO z kohorty studie FOURIER. Pacienti byli rozděleni do kvintilů na základě skóre hodnotícího 27 jednonukleotidových polymorfismů (GRS-27). Účastníci byli kromě toho kategorizováni na základě významných aterosklerotických rizikových faktorů, jako je přítomnost diabetu, koncentrace LDL-C nad 2,59 mmol/l, hypertenze a kouření, jako vysoké riziko byla označena přítomnost dvou a více z nich. Hodnocen byl vliv léku na závažné koronární příhody (koronární smrt, IM, koronární revaskularizace) a závažné vaskulární příhody (závažné koronární příhody a ischemická CMP). Medián sledování dosáhl 2,3 roku. Po statistické úpravě na klinické faktory bylo genetické skóre spojené se zvýšeným rizikem koronárních i vaskulárních příhod. Pacienti ve druhém až čtvrtém kvintilu měli riziko 1,23násobné, v pátém kvintilu dokonce 1,65násobné. Toto skóre mělo aditivní potenciál ke klinickým rizikovým faktorům k identifikaci osob, které budou zejména profitovat z evolokumabu. U těch, kteří nezaznamenali ani více klinických rizikových faktorů, ani vysoké genetické riziko, nevedlo podávání evolokumabu k redukci závažných vaskulárních příhod (HR 1,02). U pacientů s více klinickými rizikovými faktory, ale bez geneticky rizikového profilu k redukci rizika došlo (HR 0,87). Nejvíce ale profitovali ti, kteří vykazovali vysoké genetické riziko bez ohledu na přítomnost klinických faktorů (HR 0,69), což odpovídalo asi dvojnásobnému benefitu oproti celkové studijní populaci. U pacientů s vysokým genetickým rizikem, kteří ale užívali evolokumab, klesla incidence závažných vaskulárních příhod na úroveň srovnatelnou s těmi bez genetické nebo klinické zátěže a genetická zátěž tak byla v podstatě eliminovaná.

Zahrnuté polymorfismy v GRS-27 byly identifikovány v celogenomové analýze v rámci asociačních studií s ICHS. Pacienti, u kterých bylo GRS-27 vysoké, zaznamenali během mediánu sledování v délce 2,3 roku zvýšení rizika koronárních příhod o 65 %. Odpůrci stratifikace rizika na základě genetických parametrů v sekundární prevenci tvrdí, že genetické předpoklady nejsou relevantnější než dekády vystavení se konvenčním rizikovým faktorům a že ten, u koho se již nějaká příhoda vyvinula (tedy v sekundární prevenci všichni) jsou vždy ve vysokém riziku jejího opakování. Autoři této práce argumentují, že to je sice do jisté míry pravda, na základě uvedených dat je ale i v sekundární prevenci možné pacienty stratifikovat podle značně rozdílného rizika a identifikovat ty, kteří z nákladné terapie skutečně profitují. Zároveň by na základě genetických předpokladů mohlo být do budoucna možné vybrat z terapeutické palety na míru konkrétnímu pacientovi takový lék, který mu bude nejvíce vyhovovat na základě individuálního biologického a patofyziologického profilu. Tato analýza hodnotila podskupinu celé kohorty studie FOURIER a její výsledky jsou tak opět jen hypotézu-generující, potvrzeny musí být samostatnou randomizovanou klinickou studií. [16]

Analýza studie REDUCE-IT: ethyl-ikosapent snižoval kardiovaskulární příhody i u osob po infarktu myokardu

Deriváty omega-3-mastných kyselin se používají v léčbě zvýšené triglyceridémie. Ve dvojitě zaslepené studie REDUCE-IT bylo celkem 8179 pacientů na statinech s kontrolovanou koncentrací LDL-C a zároveň středně zvýšenou koncentrací triglyceridů randomizováno buď k ethyl-ikosapentu (IPE), nebo k placebu. Hlavním závěrem studie bylo, že IPE redukoval kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního IM, nefatální CMP, koronární revaskularizace a nestabilní angíny pectoris (17,2 vs. 22,0 %; HR 0,75; 95% CI 0,68-0,83; P <0,001). Nová post-hoc analýza hodnotila účinek IPE ve srovnání s placebem pouze u 3693 nemocných, kteří již v minulosti prodělali IM. Incidence kompozitu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM, CMP, koronárrní revaskularizace a hospitalizace pro nestabilní angínu pectoris byla v sekundární prevenci při léčbě IPE nižší než při podávání placeba (20,2 vs, 26,1 %; HR 0,74; 95% CI 0,65-0,85; P=0,00001). Redukovaný byl rovněž výskyt kompozitu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM a CMP (13,0 vs. 18,0 %; HR 0,71; 95% CI 0,61-0,84; P=0,00006). Míra všech ischemických příhod byla snížena o 35 %, IM o 34 % a úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 30 %. Snížení celkové mortality nebylo statisticky významné (HR 0,8; P=0,054). Riziko fibrilace síní bylo ve skupině s IPE mírně zvýšené, sklon k síňovým arytmiím je již v minulosti popsaným nežádoucím účinkem IPE a příbuzných látek.

K separaci Kaplan-Meierových křivek pro náhlou srdeční smrt a srdeční zástavu došlo s určitou latencí, což naznačuje pomalejší, ale setrvalý vliv IPE na stabilizaci plátu, funkci endotelu a omezení zánětu. Účinek IPE se jevil jako konstantní bez ohledu na předchozí podstoupení koronární revaskularizace. Vzhledem k tomu, že se jedná o post-hoc analýzu celkové studijní populace, i zde je třeba brát její závěry jen jako hypotézu-generující. [17]

Studie EVOPACS – evolokumab nasazený během hospitalizace pro AKS rychle redukuje koncentrace LDL-C

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie zahrnula celkem 308 pacientů, kteří byli hospitalizovaní pro AKS a zároveň měli koncentraci LDL-C nad 1,8 mmol/l navzdory užívání vysoce intenzivní statinové terapie v posledních 4 týdnech, nad 2,3 mmol/l navzdory středně nebo nízce intenzivní terapii, nebo nad 3,2 mmol/l bez statinů. Účastníci dostali ještě za hospitalizace a po 4 týdnech buď evolokumab v dávce 420 mg, nebo placebo, všichni obdrželi atorvastatin v dávce 40 mg. Většina pacientů (78,2 %) byla ke statinům dosud naivní. Průměrná koncentrace LDL-C poklesla za 8 týdnů v evolokumabové větvi z 3,61 na 0,79 mmol/l, ve větvi jen na atorvastatinu z 3,42 na 2,06 mmol/l. Cílové koncentrace pod 1,8 mmol/l dosáhlo 95,7 vs. 37,6 % účastníků. Nežádoucí účinky byly napříč skupinami srovnatelné. [18]

Edukační newsletter byl připraven s podporou společností:

Literatura:

1. SILVERMAN, Michael G., Brian A. FERENCE, Kyungah IM, Stephen D. WIVIOTT, Robert P. GIUGLIANO, Scott M. GRUNDY, Eugene BRAUNWALD a Marc S. SABATINE. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions. JAMA [online]. 2016, 316(12) [cit. 2022-12-01]. ISSN 0098-7484. Dostupné z: doi:10.1001/jama.2016.13985
2. MACH, François, Colin BAIGENT, Alberico L CATAPANO, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal [online]. 2020, 41(1), 111-188 [cit. 2022-11-13]. ISSN 0195-668X. Dostupné z: doi:10.1093/eurheartj/ehz455
3. DE BACKER, Guy, Piotr JANKOWSKI, Kornelia KOTSEVA, et al. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: Results from the ESC-EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries. Atherosclerosis [online]. 2019, 285, 135-146 [cit. 2022-11-13]. ISSN 00219150. Dostupné z: doi:10.1016/j.atherosclerosis.2019.03.014
4. BRUTHANS, Jan, Otto MAYER, Pavel ŠULC, et al. Current status of secondary prevention in Czech coronary patients in the EUROASPIRE V Study. Cor et Vasa [online]. 2019, 61(3), e277-e283 [cit. 2022-11-13]. ISSN 00108650. Dostupné z: doi:10.33678/cor.2019.007
5. RAY, Kausik K, Bart MOLEMANS, W Marieke SCHOONEN, et al. EU-Wi d e Cross-Section a l Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. European Journal of Preventive Cardiology [online]. 2021, 28(11), 1279-1289 [cit. 2022-11-13]. ISSN 2047-4873. Dostupné z: doi:10.1093/eurjpc/zwaa047
6. CASTELLANO, Jose M., Stuart J. POCOCK, Deepak L. BHATT, et al. Polypill Strategy in Secondary Cardiovascular Prevention. New England Journal of Medicine [online]. 2022, 387(11), 967-977 [cit. 2022-11-26]. ISSN 0028-4793. Dostupné z: doi:10.1056/NEJMoa2208275
7. OYAMA, Kazuma, Robert P. GIUGLIANO, Michael A. BLAZING, Jeong-Gun PARK, Andrew M. TERSHAKOVEC, Marc S. SABATINE, Christopher P. CANNON a Eugene BRAUNWALD. Baseline Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Clinical Outcomes of Combining Ezetimibe With Statin Therapy in IMPROVE-IT. Journal of the American College of Cardiology [online]. 2021, 78(15), 1499-1507 [cit. 2022-11-26]. ISSN 07351097. Dostupné z: doi:10.1016/j.jacc.2021.08.011
8. DELGADO-LISTA, Javier, Juan F ALCALA-DIAZ, Jose D TORRES-PEÑA, et al. Long-term secondary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet and a low-fat diet (CORDIOPREV): a randomised controlled trial. The Lancet [online]. 2022, 399(10338), 1876-1885 [cit. 2022-11-26]. ISSN 01406736. Dostupné z: doi:10.1016/S0140-6736(22)00122-2
9. GENCER, Baris, François MACH, Sabina A. MURPHY, et al. Efficacy of Evolocumab on Cardiovascular Outcomes in Patients With Recent Myocardial Infarction. JAMA Cardiology [online]. 2020, 5(8) [cit. 2022-11-26]. ISSN 2380-6583. Dostupné z: doi:10.1001/jamacardio.2020.0882
10.  O’DONOGHUE, Michelle L., Robert P. GIUGLIANO, Stephen D. WIVIOTT, et al. Long-Term Evolocumab in Patients With Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Circulation [online]. 2022, 146(15), 1109-1119 [cit. 2022-12-01]. ISSN 0009-7322. Dostupné z: doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061620
11.  NICHOLLS, Stephen J., Yu KATAOKA, Steven E. NISSEN, et al. Effect of Evolocumab on Coronary Plaque Phenotype and Burden in Statin-Treated Patients Following Myocardial Infarction. JACC: Cardiovascular Imaging [online]. 2022, 15(7), 1308-1321 [cit. 2022-11-26]. ISSN 1936878X. Dostupné z: doi:10.1016/j.jcmg.2022.03.002
12.  RAY, Kausik K., R. Scott WRIGHT, David KALLEND, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine [online]. 2020, 382(16), 1507-1519 [cit. 2022-11-25]. ISSN 0028-4793. Dostupné z: doi:10.1056/NEJMoa1912387
13.  RAY, Kausik K, Frederick J RAAL, David G KALLEND, et al. Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials. European Heart Journal [online]. 2022 [cit. 2022-11-25]. ISSN 0195-668X. Dostupné z: doi:10.1093/eurheartj/ehac594
14.   O’DONOGHUE, Michelle L., Robert S. ROSENSON, Baris GENCER, et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine [online]. 2022, 387(20), 1855-1864 [cit. 2022-11-25]. ISSN 0028-4793. Dostupné z: doi:10.1056/NEJMoa2211023
15.  NURMOHAMED, Nick S., João P. BELO PEREIRA, Renate M. HOOGEVEEN, et al. Targeted proteomics improves cardiovascular risk prediction in secondary prevention. European Heart Journal [online]. 2022, 43(16), 1569-1577 [cit. 2022-11-25]. ISSN 0195-668X. Dostupné z: doi:10.1093/eurheartj/ehac055
16.  MARSTON, Nicholas A., Frederick K. KAMANU, Francesco NORDIO, et al. Predicting Benefit From Evolocumab Therapy in Patients With Atherosclerotic Disease Using a Genetic Risk Score. Circulation [online]. 2020, 141(8), 616-623 [cit. 2022-11-26]. ISSN 0009-7322. Dostupné z: doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043805
17.  GABA, Prakriti, Deepak L. BHATT, Ph. Gabriel STEG, et al. Prevention of Cardiovascular Events and Mortality With Icosapent Ethyl in Patients With Prior Myocardial Infarction. Journal of the American College of Cardiology [online]. 2022, 79(17), 1660-1671 [cit. 2022-11-26]. ISSN 07351097. Dostupné z: doi:10.1016/j.jacc.2022.02.035
18.  KOSKINAS, Konstantinos C., Stephan WINDECKER, Giovanni PEDRAZZINI, et al. Evolocumab for Early Reduction of LDL Cholesterol Levels in Patients With Acute Coronary Syndromes (EVOPACS). Journal of the American College of Cardiology [online]. 2019, 74(20), 2452-2462 [cit. 2022-12-01]. ISSN 07351097. Dostupné z: doi:10.1016/j.jacc.2019.08.010